Medicamentos GLP-1 aumentam o risco de suicídio? O que mostram os ensaios

Os agonistas do receptor de GLP-1, como semaglutida e liraglutida, não apresentam aumento do risco de suicídio ou automutilação nas melhores evidências disponíveis controladas por placebo. Uma metanálise de 2025 encontrou um resultado não significativo que apontava na direção oposta: uma razão de taxas combinada de 0,76 (IC de 95%, 0,48 a 1,21). Isso não prova que esses medicamentos protejam a saúde mental. Significa que os ensaios não confirmaram o sinal de dano que motivou o escrutínio regulatório.

A preocupação era razoável de ser investigada. Relatos espontâneos à agência de medicamentos da Islândia descreveram pensamentos ou comportamentos suicidas entre pessoas que usavam liraglutida e semaglutida. Reguladores da FDA e da Agência Europeia de Medicamentos abriram revisões. O alerta também se baseou na observação de que o risco de suicídio pode aumentar após cirurgia bariátrica. Mas um sinal de segurança é uma pergunta, não uma resposta. Bancos de dados de relatos espontâneos não conseguem determinar se um medicamento causou um evento, especialmente quando a população tratada já apresenta altas taxas de depressão, ansiedade e outras doenças psiquiátricas.

O que os ensaios randomizados encontraram

A evidência mais forte vem de uma revisão sistemática e metanálise de 2025 do JAMA Psychiatry. Os pesquisadores examinaram 144 ensaios de agonistas do receptor de GLP-1 controlados por placebo que duraram pelo menos seis meses, mas apenas 27 ensaios registraram prospectivamente desfechos de suicídio ou automutilação. Essa é uma grande fragilidade no histórico de desenvolvimento: os ensaios metabólicos coletaram desfechos cardiovasculares e metabólicos de forma mais consistente do que desfechos de segurança psiquiátrica.

Os 27 ensaios elegíveis incluíram 32.354 participantes designados para um agonista do receptor de GLP-1 e 27.042 designados para placebo. Eles contribuíram com 69.653 e 63.853 pessoas-anos de acompanhamento, respectivamente. Eventos de suicídio ou automutilação foram raros: 0,047 por 100 pessoas-anos nos grupos de GLP-1 e 0,042 por 100 pessoas-anos nos grupos placebo.

Após combinar os ensaios, os pesquisadores relataram uma razão de taxas de 0,76 (IC de 95%, 0,48 a 1,21; P = 0,25). O intervalo de confiança inclui 1,0, portanto o resultado não foi estatisticamente significativo. Ele permanece compatível com menor risco, nenhuma diferença relevante ou algum aumento do risco. Não houve heterogeneidade significativa entre os ensaios, e as análises de subgrupos não encontraram diferenças por status de diabetes ou medicamento específico de GLP-1.

Esse último ponto exige cautela. Desfechos raros demandam estudos muito grandes. Com taxas de eventos tão baixas, é provável que a análise não tenha tido poder estatístico para excluir um aumento clinicamente relevante, incluindo um possível efeito específico de um medicamento. Um resultado não significativo não certifica a segurança psiquiátrica; ele reduz a sustentação para um risco amplo de suicídio em toda a classe.

Por que a comparação com cirurgia bariátrica se aplica mal

A cirurgia bariátrica tem uma associação documentada com risco elevado de suicídio no pós-operatório, mas a cirurgia e o tratamento com GLP-1 não criam as mesmas circunstâncias biológicas. A cirurgia pode causar má absorção de micronutrientes, envolvendo nutrientes como vitamina B12, folato e zinco; alterar a farmacocinética do álcool após o bypass; e impor uma carga cirúrgica e psicológica aguda. Os agonistas do receptor de GLP-1 não produzem essas exposições cirúrgicas.

A comparação forneceu uma razão prudente para procurar danos psiquiátricos. Ela não forneceu um mecanismo que mostrasse que os medicamentos de GLP-1 deveriam causá-los. De fato, os receptores de GLP-1 ocorrem em circuitos de recompensa e límbicos, incluindo o sistema dopaminérgico mesolímbico, o hipocampo e a amígdala. Uma revisão de 2025 sobre medicamentos de GLP-1 em doença psiquiátrica descreve hipóteses segundo as quais a ativação dos receptores afeta a neuroinflamação, a sinalização dopaminérgica e a atividade hipotálamo-hipofisária em direções que poderiam beneficiar o humor. Esses são mecanismos plausíveis, não evidências de que uma prescrição previna o suicídio.

As evidências observacionais e psiquiátricas apontam na mesma direção

Os ensaios randomizados não são a única evidência relevante. Uma emulação de ensaio-alvo de 2024 do Annals of Internal Medicine usou prontuários eletrônicos dos Estados Unidos de idosos com diabetes tipo 2. Ela comparou o uso de agonistas do receptor de GLP-1 com comparadores ativos e não encontrou aumento do risco de ideação ou comportamentos suicidas. Estudos observacionais não conseguem eliminar todas as fontes de confundimento, mas comparadores ativos e uma estrutura de ensaio-alvo tornam esse desenho mais informativo do que uma contagem bruta de relatos de eventos adversos.

A pesquisa psiquiátrica está começando a abordar uma população que os ensaios metabólicos geralmente deixaram de fora. Um ensaio clínico randomizado de 2026 de semaglutida em pessoas com transtorno depressivo maior ativo relatou efeitos pró-cognitivos. O resultado fornecido diz respeito à cognição, não ao suicídio ou à automutilação, portanto não pode resolver a questão de segurança. Ainda assim, oferece evidência humana direta de que a semaglutida não precipitou de forma evidente deterioração psiquiátrica naquela população do ensaio.

Uma metanálise em rede de 2025 também relatou associações protetoras dependentes da concentração para delirium, depressão e demência. Esses desfechos diferem de suicidalidade, e associações em uma metanálise em rede não estabelecem um efeito de prevenção do suicídio. Juntamente com trabalhos pré-clínicos sobre neuroinflamação e sinalização neurotrófica, incluindo uma revisão de 2022 sobre análogos de GLP-1 em modelos de doenças neurológicas, as evidências tornam menos convincente um mecanismo suicidogênico simples. Elas não eliminam a necessidade de monitorar pacientes individualmente.

Os sinais que iniciaram o alerta ainda importam

A preocupação regulatória não surgiu do nada. Uma análise de farmacovigilância de 2023 descreveu os relatos islandeses e observou um leve desequilíbrio numérico na ideação suicida com liraglutida em relatos de eventos adversos de ensaios combinados de controle de peso. Essa é a evidência mais substancial que sustenta uma possível preocupação específica com a liraglutida.

Contudo, os mesmos ensaios não mostraram esse desequilíbrio quando utilizaram questionários estruturados prospectivos. Essa discordância importa porque o relato não estruturado de eventos adversos pode variar conforme o relato dos pacientes, a atenção dos clínicos e a forma como os eventos são codificados. Ela enfraquece o argumento de um efeito farmacológico direto, mas não explica completamente a discrepância.

Um estudo de desproporcionalidade do VigiBase de 2025 também encontrou relatos de eventos adversos psiquiátricos desproporcionalmente associados a dulaglutida, semaglutida e liraglutida. Essas análises geram hipóteses; elas não podem estabelecer incidência ou causalidade. Pessoas com obesidade e diabetes tipo 2 têm carga psiquiátrica basal substancial, e os relatos podem aumentar acentuadamente quando um possível risco de medicamento recebe atenção pública.

Relatos individuais continuam sendo clinicamente úteis como alertas. Um relato de caso de 2024 descreveu sintomas depressivos em uma pessoa com diabetes tipo 2 após o aumento da dose de liraglutida, com resolução dos sintomas após a descontinuação. Um caso não pode quantificar o risco nem provar causalidade, mas sustenta um ponto prático: médias populacionais não impedem reações idiossincráticas.

A lacuna de evidências concentra-se em pacientes de alto risco

A maioria dos ensaios metabólicos de GLP-1 excluiu pessoas com transtornos psiquiátricos ativos, histórico de comportamento suicida ou uso concomitante de medicamentos psicotrópicos. Portanto, a metanálise dos ensaios se aplica mais diretamente a uma população com menor risco psiquiátrico, e não a todas as pessoas que agora recebem esses medicamentos para obesidade ou diabetes.

O acompanhamento também limita a tranquilização. A maioria dos ensaios foi curta demais para detectar efeitos psiquiátricos que poderiam surgir após tratamento prolongado ou grande mudança de peso, e cinco dos 27 ensaios incluídos tiveram mais de 5% de perdas de acompanhamento. Se sintomas psiquiátricos levaram alguns participantes a interromper o tratamento e a desaparecer da coleta de desfechos, as estimativas dos ensaios poderiam subcontá-los. Também não há dados de segurança psiquiátrica de longo prazo além de dois anos para formulações de alta dose para obesidade, como semaglutida 2,4 mg semanal, ou para tirzepatida em pessoas com fatores de risco psiquiátrico.

Para as pessoas representadas nos ensaios, as evidências atuais não sustentam um aumento relacionado ao GLP-1 em suicídio ou automutilação. Para as pessoas excluídas desses ensaios, a resposta honesta é que as evidências permanecem escassas.

O que fazer com essas informações

Para uma pessoa sem doença psiquiátrica ativa, comportamento suicida prévio ou uso de medicamento psicotrópico, as evidências controladas não justificam evitar um agonista do receptor de GLP-1 devido a um suposto risco de suicídio. A estimativa pontual nas evidências randomizadas está abaixo do valor neutro, mas sua incerteza é ampla demais para chamá-la de proteção.

Para alguém com depressão ativa, pensamentos ou histórico suicida, ou alteração de medicação psiquiátrica, o tratamento merece discussão individualizada e monitoramento ativo dos sintomas. Essa abordagem não pressupõe que os medicamentos de GLP-1 sejam perigosos. Ela reconhece que as pessoas que mais teriam a perder com um evento adverso psiquiátrico estiveram em grande parte ausentes dos ensaios concebidos para detectar um. O próximo estudo útil não é outra contagem especulativa de relatos; é uma pesquisa prospectiva de segurança psiquiátrica nos pacientes com os quais os clínicos realmente se preocupam.