Tratamentos intestinais para COVID: o que mostram a nicotinamida e o SIM01

O tratamento direcionado ao intestino pode ajudar em diferentes estágios da COVID-19, mas os produtos testados não são intercambiáveis com qualquer suplemento disponível em uma prateleira de farmácia. Na COVID-19 aguda leve a moderada, um comprimido de nicotinamida especialmente formulado melhorou em 15 pontos percentuais a recuperação do desempenho físico em duas semanas. Na síndrome pós-COVID-19 aguda, um simbiótico proprietário melhorou, ao longo de seis meses, a fadiga relatada, os sintomas cognitivos, o desconforto gastrointestinal e o mal-estar geral.

Esses são resultados randomizados e controlados por placebo — não mais uma correlação entre o microbioma e uma condição que já gerou muitas delas. Eles também deixam lacunas práticas. A formulação de nicotinamida não é a nicotinamida padrão vendida sem receita, e a composição exata do simbiótico é proprietária. Nenhum dos ensaios prova que um suplemento genérico de NAD+ ou probiótico reproduzirá o resultado.

Por que o intestino se tornou um alvo de tratamento

O SARS-CoV-2 pode perturbar a biologia intestinal por mais de uma via. O modelo proposto por trás do ensaio com nicotinamida é que a infecção aumenta a indoleamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1), desviando o triptofano para metabólitos da quinurenina. O SARS-CoV-2 também pode prejudicar a absorção intestinal de triptofano por meio da ACE2, que desempenha papéis na entrada viral e no transporte de aminoácidos. A menor disponibilidade de triptofano, a disbiose e a depleção de NAD+ poderiam então contribuir para a disfunção imunológica.

Esse arcabouço é biologicamente plausível, não uma explicação completa para a COVID longa. Um estudo observacional de 2024 sobre estresse nitrosativo e glicoxidação na COVID-19 encontrou marcadores elevados em pacientes e convalescentes em comparação com controles saudáveis. Esses biomarcadores não estabelecem um alvo terapêutico, mas mostram que a história do triptofano–NAD+ não abrange todas as fontes plausíveis de sintomas persistentes.

Um comprimido de nicotinamida com liberação intestinal melhorou a recuperação aguda

O ensaio COVit-2 de 2025, de Schreiber e colaboradores alocou aleatoriamente 900 pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve a moderada para receber nicotinamida 1.000 mg por dia ou placebo durante duas semanas. Foi duplo-cego e controlado por placebo. Os pesquisadores usaram um comprimido de matriz dependente de pH destinado a liberar nicotinamida na porção distal do intestino delgado e no cólon, onde os microrganismos podem metabolizá-la. Esse sistema de liberação é central para o resultado.

A análise primária RFITT incluiu 500 participantes. Entre as 379 pessoas que iniciaram o ensaio com desempenho físico reduzido, 57,6% das designadas à nicotinamida se recuperaram até a semana 2, em comparação com 42,6% no grupo placebo. A diferença absoluta foi de 15,04 pontos percentuais; a razão de chances relatada foi de 1,33 (IC 95%, 1,03–1,70; P=0,004), com número necessário para tratar de sete. Os participantes que tomaram nicotinamida também retornaram mais rapidamente às atividades normais, com uma diferença absoluta de 0,45 ponto na escala (IC 95%, 0,11–0,80; P=0,009).

Esses desfechos merecem mais peso do que um diagrama mecanístico porque descrevem o que os participantes conseguiam fazer. Mas o ensaio não estabeleceu uma cura ampla para todos os sintomas agudos ou pós-COVID. A melhora da tosse ficou por pouco aquém da significância estatística convencional (P=0,057). A resolução da fadiga também não atingiu significância: 52,8% (105 de 199) com nicotinamida versus 48,5% (96 de 198) com placebo na análise ajustada.

Um subestudo metagenômico constatou que a nicotinamida alterou o potencial metabólico dos microrganismos intestinais. Esse achado sustenta um efeito mediado pelo intestino, mas não identifica os organismos ou as vias precisas responsáveis. Também não pode informar quanto do efeito clínico veio do metabolismo microbiano local versus a reposição sistêmica de NAD+.

Não substitua por nicotinamida comum e chame isso de replicação

A nicotinamida oral padrão é absorvida principalmente na porção proximal do intestino delgado. O COVit-2 testou uma nova formulação farmacêutica de liberação retardada, desenvolvida para liberação intestinal distal e colônica. Portanto, o ensaio não mostra que comprimidos padrão de nicotinamida, mononucleotídeo de nicotinamida ou ribosídeo de nicotinamida produzirão o mesmo desfecho.

Essa distinção importa porque um ensaio cruzado randomizado de 2025 de ribosídeo de nicotinamida na síndrome de Werner constatou que o ribosídeo de nicotinamida absorvido sistemicamente restaurou o NAD+ e produziu benefícios clínicos em um distúrbio de depleção de NAD+ geneticamente determinado. A síndrome de Werner não é uma doença viral, portanto não pode definir escolhas terapêuticas na COVID-19. No entanto, enfraquece qualquer alegação de que a nicotinamida comum direcionada ao intestino seja exclusivamente capaz de corrigir a depleção de NAD+. Nenhum ensaio comparativo direto comparou nicotinamida, ribosídeo de nicotinamida e mononucleotídeo de nicotinamida na COVID-19 ou na COVID longa.

SIM01 melhorou vários sintomas de COVID longa

O ensaio RECOVERY do SIM01, publicado em 2024, incluiu 463 pessoas com síndrome pós-COVID-19 aguda quatro semanas após a infecção. Neste ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, os participantes receberam sachês do simbiótico proprietário SIM01 contendo 10 bilhões de UFC duas vezes ao dia ou placebo durante seis meses.

O SIM01 melhorou a resolução relatada de sintomas em vários domínios. A razão de chances foi de 2,273 para fadiga (IC 95%, 1,520–3,397; P=0,0001), 1,967 para perda de memória (IC 95%, 1,271–3,044; P=0,0024) e 2,644 para dificuldade de concentração (IC 95%, 1,687–4,143; P<0,0001). Também melhorou o desconforto gastrointestinal (OR, 1,995; IC 95%, 1,304–3,051; P=0,0014) e o mal-estar geral (OR, 2,360; IC 95%, 1,428–3,900; P=0,0008). Eventos adversos ocorreram em taxas semelhantes: 10% com SIM01 e 11% com placebo (P=0,63).

Os achados cognitivos são compatíveis com uma hipótese intestino–cérebro, mas não a comprovam. Ácidos graxos de cadeia curta microbianos, sinalização imunológica, metabolismo dos ácidos biliares, sinalização triptofano–serotonina e o alívio de outros sintomas poderiam contribuir. Um ensaio de 2025 controlado por placebo de probiótico na depressão inflamatória sustenta a possibilidade mais ampla de que intervenções no microbioma possam afetar desfechos relacionados ao cérebro, embora o mecanismo permaneça não resolvido. O RECOVERY não mediu NAD+, atividade de IDO1, metabólitos da quinurenina nem disponibilidade de triptofano. O SIM01 é mais bem descrito como uma intervenção de restauração do microbioma com efeitos clínicos na PACS, não como um tratamento comprovado de restauração de NAD+.

A confirmação é útil, mas a formulação ainda importa

O ensaio randomizado STOP-FATIGUE, controlado por placebo testou um simbiótico genérico diferente por três meses em adultos com síndrome de fadiga crônica pós-COVID. Relatou melhorias em desfechos informados pelos pacientes, tolerância ao exercício e metabolismo cerebral e muscular. O estudo foi conduzido por um grupo independente, o que ajuda a sustentar a ideia mais ampla de que a intervenção no microbioma pode ser relevante em estados de fadiga pós-COVID.

Ele não replica o SIM01 de forma independente. A população, os instrumentos de desfecho, a duração e a composição do simbiótico diferiram, portanto os ensaios não podem ser combinados em uma única estimativa de efeito. A mesma cautela se aplica a um ensaio multicêntrico de um probiótico de cinco cepas em infecções respiratórias sintomáticas: seu produto de 5 bilhões de UFC, administrado uma vez ao dia, tinha composição diferente do simbiótico duas vezes ao dia do SIM01, cuja composição não foi divulgada. “Probiótico” é uma categoria, não uma garantia de resposta à dose.

O que as evidências sustentam agora

Intervenções direcionadas ao intestino produziram sinais relevantes em ensaios randomizados na COVID-19 aguda e em condições pós-COVID. As evidências sustentam as formulações testadas nos contextos em que foram testadas; ainda não sustentam a substituição por conta própria.

O COVit-2 fornece o resultado mais claro na COVID-19 aguda: uma formulação de nicotinamida 1.000 mg/dia com liberação intestinal melhorou a recuperação do desempenho físico em duas semanas, enquanto a fadiga não melhorou significativamente. O SIM01 produziu melhorias estatisticamente significativas ao longo de seis meses em fadiga, cognição, sintomas gastrointestinais e mal-estar geral na PACS, com taxas de eventos adversos semelhantes às do placebo.

As limitações são substanciais. As cepas, os ingredientes prebióticos e as doses por cepa do SIM01 não foram divulgados, dificultando a reprodução independente. As evidências intervencionistas publicadas para o SIM01 vêm de um único grupo de pesquisa, e falta replicação independente. O COVit-2 não teve comparador ativo de nicotinamida padrão, ribosídeo de nicotinamida ou mononucleotídeo de nicotinamida. Seu achado de sintomas aos seis meses veio de um subgrupo pré-especificado de respondedores na semana 2, portanto não deve ser tratado como evidência primária de benefício duradouro.

Por enquanto, esses ensaios justificam pesquisas mais direcionadas, especialmente estudos comparativos e replicação independente. Eles não justificam tratar uma mistura genérica de probióticos ou um comprimido comum de vitamina B3 como substituto de um produto que o ensaio não testou.