Segurança Cardíaca da TRT: TRAVERSE Tranquiliza, Risco de Coágulos Permanece

A terapia de reposição de testosterona não elevou o risco combinado de morte cardiovascular, infarto ou acidente vascular cerebral no maior ensaio desenvolvido para responder a essa questão. Mas o mesmo ensaio encontrou um panorama de segurança mais complicado: a testosterona alterou os padrões das células sanguíneas, e essas alterações acompanharam o tromboembolismo venoso.

Isso não transforma a TRT em um desastre cardiovascular, nem faz de um hemograma normal uma bola de cristal. Mas significa que um resultado médio tranquilizador não deve apagar o risco individual de trombose — especialmente quando hematócrito, neutrófilos ou monócitos aumentam durante o tratamento.

TRAVERSE passou em seu principal teste cardiovascular

O ensaio TRAVERSE randomizou 5.246 homens hipogonadais de 45 a 80 anos com doença cardiovascular preexistente ou alto risco cardiovascular para receber gel transdérmico de testosterona ou placebo. A meta do tratamento era uma concentração sérica de testosterona de 350 a 750 ng/dL. Os participantes foram acompanhados por uma média de 33,0 ± 12,1 meses.

O desfecho primário foram eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE): morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. MACE ocorreu em 182 homens que receberam testosterona (7,0%) e em 190 que receberam placebo (7,3%). A razão de riscos foi 0,96 (IC de 95%, 0,78 a 1,17), e o ensaio cumpriu seu critério pré-especificado de não inferioridade (P<0,001).

Em termos práticos, esse resultado argumenta contra um grande aumento do risco de infarto ou acidente vascular cerebral com testosterona transdérmica em dose de reposição em homens semelhantes à população do ensaio. Ele não prova que a testosterona previna eventos cardiovasculares; o intervalo de confiança inclui tanto dano modesto quanto benefício modesto. Seu achado é mais restrito e mais útil: a testosterona não foi pior que o placebo para o desfecho primário de MACE do ensaio.

O TRAVERSE também relatou maiores incidências de embolia pulmonar, fibrilação atrial e lesão renal aguda no grupo da testosterona. O resumo publicado não fornece as contagens de eventos, razões de riscos ou intervalos de confiança necessários para quantificar com precisão a diferença de embolia pulmonar. Essa falta de precisão importa porque a embolia pulmonar é um desfecho para o paciente, não uma curiosidade laboratorial.

A análise das células sanguíneas acrescenta uma ressalva sobre o risco de trombose

Uma análise pré-especificada de 5.204 participantes do TRAVERSE examinou se alterações relacionadas à testosterona nas células sanguíneas circulantes estavam associadas a eventos tromboembólicos. Na análise de leucócitos do TRAVERSE de 2025, os participantes receberam gel de testosterona ou placebo por uma média de 21,7 ± 14,1 meses.

Em comparação com o placebo, a testosterona aumentou significativamente as contagens de neutrófilos e monócitos e reduziu significativamente as contagens de linfócitos e plaquetas. A direção dessas alterações é estabelecida pela comparação randomizada. A análise não forneceu a magnitude absoluta das alterações nas contagens celulares nem seu momento nos resultados disponíveis; portanto, não pode informar aos clínicos exatamente quando uma contagem atinge o pico nem especificar um cronograma de hemograma baseado em evidências.

As associações com eventos merecem atenção, mas exigem linguagem cuidadosa. Para cada aumento de 1 desvio-padrão nos neutrófilos induzidos pela testosterona, as chances de tromboembolismo venoso aumentaram 32% (razão de chances 1,32; IC de 95%, 1,01 a 1,73). Para o mesmo aumento nos monócitos, as chances de TEV aumentaram 39% (razão de chances 1,39; IC de 95%, 1,08 a 1,79). Ambas as estimativas permaneceram estatisticamente significativas após ajuste para a alocação do tratamento.

As contagens absolutas de neutrófilos e monócitos durante o tratamento também predisseram MACE: as razões de chances foram 1,25 (IC de 95%, 1,12 a 1,40) e 1,18 (IC de 95%, 1,06 a 1,31), respectivamente. As contagens basais mostraram associações comparáveis com MACE. Essas são associações nos dados do ensaio, não prova de que neutrófilos ou monócitos adicionais causaram um coágulo ou evento cardíaco. Uma análise formal de mediação não quantificou quanto da diferença em embolia pulmonar, se é que alguma parte, foi explicada pelas alterações nos leucócitos.

A biologia é plausível: neutrófilos e monócitos podem participar da coagulação e da inflamação. Ainda assim, nenhum estudo em humanos descrito aqui mostra diretamente que a testosterona em dose de reposição desencadeia armadilhas extracelulares de neutrófilos ou atividade de fator tecidual dos monócitos. A plausibilidade é um motivo para investigar, não um substituto para a mensuração.

O hematócrito é uma via separada que merece acompanhamento

A testosterona também pode aumentar a massa de hemácias. Em um estudo de coorte retrospectivo, Ory e colegas constataram que homens que desenvolveram policitemia secundária durante o uso de testosterona — definida como hematócrito acima de 52% — apresentaram riscos mais elevados de MACE e TEV durante o primeiro ano de tratamento.

Este estudo não pode estabelecer que o hematócrito elevado causou esses eventos. Diferentemente do TRAVERSE, ele não foi randomizado, e os pacientes que desenvolvem policitemia podem diferir daqueles que não a desenvolvem de maneiras que afetam o risco. Ainda assim, ele identifica um marcador de risco clinicamente mensurável com uma justificativa biologicamente distinta: um hematócrito mais elevado pode aumentar a viscosidade do sangue. Um hematócrito crescente e um aumento de neutrófilos ou monócitos poderiam coexistir, mas os estudos não quantificam seu efeito combinado.

Essa distinção também ajuda a explicar por que afirmações amplas sobre "TRT e coágulos" tendem a falhar. O risco pode se concentrar em pessoas que desenvolvem alterações específicas relacionadas ao tratamento, em vez de aparecer de modo uniforme em todos os usuários.

Por que as evidências mais amplas não oferecem uma resposta simples de sim ou não

Metanálises de ensaios randomizados não demonstraram uma associação universal consistente entre terapia com testosterona e TEV, como observa o artigo de Ory. Esse resultado nulo em nível populacional é compatível com o desfecho primário tranquilizador de MACE do TRAVERSE. Ele também pode coexistir com risco em subgrupos: os ensaios podem não ter eventos trombóticos suficientes, acompanhar os participantes por períodos limitados ou agregar pacientes com suscetibilidade basal muito diferente.

O achado sobre plaquetas acrescenta outra incerteza. A testosterona reduziu as plaquetas na análise de células sanguíneas do TRAVERSE, uma alteração que, em teoria, poderia reduzir a hemostasia primária. As evidências disponíveis não conciliam quantitativamente esse efeito com os achados sobre neutrófilos e monócitos. A maior incidência de embolia pulmonar no braço da testosterona mostra por que não se deve presumir que a redução das plaquetas resolva a questão do risco líquido de trombose.

As evidências sobre hormônios endógenos apontam em outra direção. Um estudo de randomização mendeliana de 2023, de Wang et al., revisou coortes prospectivas de 3.051 a 4.673 homens acompanhados por 17 a 21 anos que não encontraram associação consistente entre testosterona endógena e TEV. Isso não estabelece a segurança de toda prescrição de testosterona. Sustenta uma inferência mais restrita: os riscos observados com tratamento exógeno podem depender da dose, da via de administração, das alterações sanguíneas relacionadas ao tratamento e da saúde subjacente do paciente, em vez de depender apenas da concentração de testosterona.

Quem foi estudado — e quem não foi

O TRAVERSE incluiu homens cis hipogonadais mais velhos, com risco cardiovascular estabelecido ou elevado; o IMC médio foi de cerca de 35 kg/m². Essa é uma população importante, mas não representa todas as pessoas que usam testosterona. A obesidade, por si só, pode elevar as contagens de neutrófilos e monócitos por meio de inflamação crônica de baixo grau, o que pode afetar o quanto os achados sobre leucócitos se aplicam a homens mais magros ou metabolicamente mais saudáveis.

O ensaio também excluiu homens com TEV prévio e trombofilia, incluindo portadores de fator V Leiden. Essas exclusões protegem os participantes do ensaio, mas deixam uma importante lacuna de evidências para as pessoas mais propensas a perguntar se a testosterona poderia amplificar uma tendência preexistente à coagulação.

Uma coorte do mundo real de 2025, de Bonnet et al., examinou os desfechos da terapia com testosterona — incluindo fibrilação atrial, TEV, eventos cardiovasculares e mortalidade — em homens cis hipogonadais e homens trans. Sua inclusão de homens trans amplia a base de evidências para além do TRAVERSE. Isso não torna as estimativas do TRAVERSE transferíveis sem ajuste: homens trans comumente iniciam o tratamento mais jovens, têm perfis cardiovasculares basais diferentes e podem receber esquemas de dosagem diferentes.

Os benefícios ainda devem fazer parte da decisão

O monitoramento de segurança só faz sentido no contexto do motivo pelo qual alguém considera a terapia. Em um ECR de 83 homens com 65 anos ou mais, com obesidade, fragilidade e testosterona baixa, a testosterona adicionada ao tratamento intensivo do estilo de vida melhorou os desfechos de função física mais do que o tratamento do estilo de vida isolado ao longo de seis meses. Esse resultado sustenta um possível benefício funcional em uma população selecionada; não estabelece um benefício cardiovascular.

As orientações clínicas ainda distinguem o hipogonadismo clássico causado por doença identificável das quedas de testosterona relacionadas à idade, nas quais a decisão entre benefícios e riscos permanece menos definida. A revisão clínica de 2023 de Grossmann et al. recomenda uma avaliação individualizada, em vez de tratar um valor laboratorial baixo como prescrição automática.

O que uma discussão cautelosa sobre TRT deve incluir

Para um paciente que considera TRT, a resposta razoável a esses achados é monitoramento e contexto, não pânico. Um hemograma basal com diferencial pode identificar contagens elevadas de neutrófilos ou monócitos antes do tratamento. A repetição do hemograma com diferencial pode detectar alterações relacionadas ao tratamento, embora a análise publicada de leucócitos não estabeleça um intervalo ideal. O hematócrito também merece monitoramento, pois valores acima de 52% identificaram um grupo de maior risco na coorte de Ory.

TEV prévio, trombofilia conhecida, obesidade e contagens basais elevadas de células da imunidade inata merecem atenção clínica particular. O TRAVERSE não pode fornecer uma estimativa direta de risco para pacientes com TEV prévio ou trombofilia hereditária porque os excluiu. Sintomas compatíveis com TEV ou embolia pulmonar exigem avaliação médica imediata, em vez de um debate sobre se um valor laboratorial "parece um pouco alterado".

O TRAVERSE fornece uma tranquilização relevante sobre eventos cardiovasculares maiores em homens hipogonadais de alto risco que usam gel de testosterona. Seus achados sobre leucócitos e as evidências separadas sobre policitemia sustentam a avaliação individualizada do risco de trombose e o monitoramento das contagens sanguíneas durante o tratamento.

A conclusão honesta é condicional. A reposição de testosterona passou em seu principal teste de segurança cardiovascular na população estudada. Ela também produziu alterações nas células sanguíneas associadas a TEV e MACE, enquanto a embolia pulmonar ocorreu com maior frequência no braço de tratamento. Esses achados não provam uma única via causal, mas tornam "a TRT é segura para todos" uma afirmação que as evidências não sustentam.