GAHT com testosterona e coágulos sanguíneos: o que mostram os dados

Para homens trans e outras pessoas designadas mulheres ao nascer (AFAB) que usam testosterona para afirmação de gênero, os melhores estudos disponíveis não identificaram o padrão pró-coagulante em exames de sangue observado com terapia à base de estrogênio. O fibrinogênio, o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1) não mudaram em uma metanálise de 2024, e não foram relatados eventos tromboembólicos venosos. A ressalva é o tamanho: a análise agrupada incluiu apenas 312 pessoas. Isso é suficiente para descrever alterações laboratoriais comuns, mas não para excluir a ocorrência rara de um coágulo sanguíneo.

Estas evidências se aplicam a pessoas AFAB que usam testosterona exógena como terapia hormonal de afirmação de gênero (THAG). Elas não estabelecem o risco do tratamento com testosterona em homens ou mulheres cisgênero, cujas idades, indicações, níveis hormonais basais e riscos cardiovasculares podem diferir.

Nenhuma alteração pró-coagulante mensurada, mas mais glóbulos vermelhos

Uma revisão sistemática e metanálise de 2024 de Tienforti et al. agrupou sete estudos — seis prospectivos e um retrospectivo — de 312 pessoas AFAB em uso de THAG com testosterona. Os participantes tinham idades médias entre 23 e 30 anos. A análise não encontrou mudança significativa no fibrinogênio, TTPa ou PAI-1 e relatou zero eventos tromboembólicos.

Esses são achados úteis, especialmente porque a THAG à base de estrogênio tem um perfil pró-coagulante bem descrito. Mas são achados de biomarcadores e de observação de eventos, não uma prova de que a testosterona previne coágulos ou apresenta risco zero de coágulos. Um resultado normal de fibrinogênio não elimina todas as vias que podem contribuir para a trombose, e a ausência de eventos em uma coorte pequena e jovem pode ocorrer mesmo quando existe um risco raro.

A alteração sanguínea mais consistente relacionada à testosterona foi a eritrocitose: a hemoglobina aumentou 1,48 g/dL (IC de 95%, 1,17 a 1,78) e o hematócrito, 4,39 pontos percentuais (IC de 95%, 3,52 a 5,26). A heterogeneidade foi baixa para a hemoglobina (I²=9%) e modesta para o hematócrito (I²=23%). Um hematócrito mais alto pode aumentar a viscosidade sanguínea por um mecanismo físico e reológico. Isso é distinto da ativação de fatores de coagulação, mas ainda é clinicamente relevante.

A literatura clínica de mais longo prazo também identificou a eritrocitose como a principal questão hematológica durante o tratamento com testosterona. Uma revisão de 2021 de Schönauer et al. descreve a necessidade de monitoramento contínuo e ajustes ocasionais de dose durante a terapia de longo prazo. Uma revisão educacional da American Society of Hematology também considera o monitoramento do hematócrito uma parte prática do cuidado na THAG com testosterona.

O pequeno aumento do INR provavelmente reflete o tubo de coleta

Tienforti e colegas encontraram um aumento estatisticamente significativo na razão normalizada internacional (INR): +0,02 (IC de 95%, 0,01 a 0,03; p=0,0001). A significância estatística responde se uma diferença observada é improvável sob um modelo nulo; ela não informa se a diferença altera a saúde de um paciente. Uma mudança de 0,02 no INR é analiticamente interessante e clinicamente muito pequena.

Os autores propuseram uma explicação plausível: o aumento do hematócrito reduz a fração de plasma em um tubo de coleta com citrato de volume fixo. Se o tubo contiver citrato demais em relação ao plasma, as medições do tempo de coagulação podem se prolongar mesmo quando a atividade dos fatores de coagulação não mudou. Os resultados inalterados de TTPa e fibrinogênio se ajustam melhor a essa explicação do que a um comprometimento amplo da coagulação.

Ainda assim, a explicação permanece uma hipótese. Nenhum dos estudos incluídos mediu diretamente os fatores de coagulação dependentes de vitamina K II, VII, IX e X. O resultado deve ser interpretado como uma pequena alteração do INR com uma explicação crível de artefato laboratorial — não como evidência direta de que a testosterona altera, ou não altera, todos os componentes da coagulação.

Uma comparação útil com o estrogênio, com limitações

A evidência comparativa mais direta vem de um estudo de coorte prospectivo de 12 meses de Scheres et al. Os pesquisadores acompanharam paralelamente 100 homens trans e 98 mulheres trans. O uso de testosterona na coorte de homens trans não produziu alterações pró-coagulantes aparentes, enquanto a terapia à base de estrogênio em mulheres trans produziu alterações pró-coagulantes que poderiam estar relacionadas ao risco trombótico.

Como o estudo mensurou ambos os grupos em um único desenho e no mesmo desfecho de 12 meses, ele reduz alguns dos problemas que surgem ao comparar estudos separados. Ele não transforma a comparação em um ensaio de longo prazo sobre TEV. O estudo acompanhou biomarcadores durante um ano, com número de pessoas ou tempo insuficientes para estimar com precisão um evento clínico raro.

A distinção entre os regimes hormonais ainda assim importa. Uma metanálise de 2022 de Totaro et al. encontrou prevalência elevada de TEV entre mulheres transgênero que recebiam terapia hormonal feminizante. Isso não prova que todo regime hormonal tenha o mesmo risco e não deve ser usado para atribuir à THAG com testosterona o perfil de risco do estrogênio. Mostra, porém, que efeitos trombóticos associados a hormônios clinicamente significativos podem se tornar visíveis quando há dados suficientes acumulados.

Por que “nenhum evento observado” não é um veredito de segurança

As evidências atuais específicas para AFAB são tranquilizadoras quanto aos marcadores de coagulação mensurados, mas têm poder estatístico insuficiente para desfechos raros de TEV. Os participantes eram jovens, uma faixa etária com baixas taxas basais de TEV. Os estudos agrupados também tiveram acompanhamento limitado, nenhuma análise estratificada por duração e não relataram dados basais de trombofilia, como fator V Leiden, protrombina G20210A ou síndrome antifosfolípide. Também não controlaram nem relataram modificadores de risco adquiridos importantes, incluindo IMC, tabagismo e exposição prévia a contraceptivos orais.

Uma agenda de pesquisa de 2021 de Safer et al. identifica a falta de dados prospectivos com poder estatístico adequado sobre desfechos cardiovasculares e tromboembólicos de longo prazo como uma grande lacuna na medicina transgênero. Essa lacuna é mais relevante para pessoas que os pequenos estudos mal representam: adultos mais velhos que iniciam THAG, pessoas com TEV prévia, trombofilia conhecida, tabagismo ativo ou outros fatores de risco estabelecidos. As evidências sobre THAG até a meia-idade também permanecem limitadas, conforme revisado por Mehta et al. em 2024.

O sinal em homens cisgênero não pode resolver esta questão

Uma revisão de 2024 de Kowalczyk Mullins et al. relata uma razão de taxas de TEV de 1,63 (IC de 95%, 1,12 a 2,37) durante os primeiros seis meses de uso de testosterona exógena em homens cisgênero. O intervalo de confiança exclui 1,0, portanto essa estimativa foi estatisticamente significativa nessa população. É o sinal quantitativo mais claro de TEV associado à testosterona exógena nas evidências disponíveis.

Ele não pode ser transferido numericamente para pessoas AFAB jovens que iniciam THAG com testosterona. Homens cisgênero que começam tratamento com testosterona costumam ser mais velhos, hipogonádicos e expostos a um ambiente cardiovascular e hormonal basal diferente. Mas o achado também não pode ser descartado: ele mostra que a testosterona exógena não é automaticamente neutra em relação à TEV em toda população. A metanálise com 312 pessoas AFAB não pode confirmar nem refutar se existe algum risco comparável em sua população.

A preparação e a biologia individual podem importar

A metanálise agrupou ésteres injetáveis, formulações transdérmicas e preparações subcutâneas sem análises de subgrupos específicas por via de administração. Essa é uma limitação significativa porque um estudo observacional prospectivo de 2022 de Schutte et al. constatou que a THAG transdérmica teve efeitos diferenciais sobre biomarcadores inflamatórios e hemostáticos. O estudo não prova que uma via de administração de testosterona cause mais TEV do que outra, mas torna menos segura uma conclusão que desconsidere a via de administração.

As médias populacionais também podem ocultar variação individual. Um estudo de coorte prospectivo de 2023 de Pallotti et al. constatou que polimorfismos dos receptores de andrógenos e estrogênios modificaram os desfechos clínicos em pessoas AFAB que recebiam THAG com testosterona. Ele não estabeleceu um algoritmo personalizado de risco de coágulos, mas acrescenta outra razão para evitar tratar uma média agrupada como garantia para cada pessoa.

Como lidar com estas evidências

Para uma pessoa AFAB em uso de THAG com testosterona sem histórico pessoal ou familiar de TEV, trombofilia conhecida, tabagismo ativo ou outros fatores de risco importantes, os dados disponíveis oferecem tranquilidade razoável: os estudos não encontraram o padrão pró-coagulante semelhante ao do estrogênio e não relataram eventos de TEV. A questão mais bem estabelecida é o aumento da hemoglobina e do hematócrito, que justifica o monitoramento periódico do hemograma completo.

Para alguém com coágulo prévio, trombofilia conhecida, IMC alto ou tabagismo ativo, as evidências não fornecem uma estimativa confiável de risco porque esses grupos não foram adequadamente caracterizados nos estudos. As decisões sobre avaliação basal de trombofilia, formulação, dose e monitoramento devem ser individualizadas com um profissional de saúde capaz de ponderar o histórico de coágulos da pessoa em relação aos benefícios da THAG.

Conclusão: A THAG com testosterona em pessoas AFAB não mostrou ativação mensurável da cascata pró-coagulante nos pequenos estudos disponíveis. Ela eleva consistentemente o hematócrito, e as evidências continuam escassas demais para excluir um risco raro de TEV — especialmente entre formulações, durações mais longas de tratamento e pacientes de maior risco.