A dieta cetogênica melhora a sensibilidade à insulina sem perda de peso?

A dieta cetogênica pode melhorar marcadores de glicemia, especialmente no diabetes tipo 2. A questão mais difícil é saber se ela melhora a sensibilidade à insulina mesmo quando o peso corporal permanece o mesmo. Dois ensaios randomizados de 2024 tentaram responder a essa pergunta com clamps euglicêmico-hiperinsulinêmicos, o melhor teste disponível de como os tecidos respondem à insulina. Eles chegaram a conclusões diferentes.

Um ensaio rigorosamente controlado de 10 dias não encontrou melhora na sensibilidade à insulina no fígado ou no músculo, apesar de cetose nutricional confirmada e manutenção estrita do peso. Um ensaio cruzado de três semanas encontrou maior captação de glicose estimulada por insulina no músculo esquelético, mas os participantes perderam, em média, 2,2 kg apesar de uma prescrição isocalórica. A dieta cetogênica claramente altera o metabolismo da glicose. As evidências ainda não mostram que a própria cetose sensibilize de modo confiável o organismo à insulina independentemente da perda de peso.

Por que o controle do peso muda a pergunta

Muitos estudos sobre dieta cetogênica combinam várias intervenções de uma só vez: restrição de carboidratos, menor exposição à insulina após as refeições, reduções espontâneas na ingestão calórica e perda de peso. A perda de peso, por si só, pode melhorar a sensibilidade à insulina; portanto, um estudo não pode atribuir a mudança ao padrão de macronutrientes da dieta cetogênica sem considerar a alteração no peso corporal.

É por isso que ensaios com clamp e calorias controladas são importantes. Durante um clamp, os pesquisadores infundem insulina e ajustam a infusão de glicose para manter a glicemia estável. Quanto mais glicose é necessária para manter essa meta, maior é a sensibilidade do organismo à insulina nas condições testadas. Traçadores de glicose também podem separar a produção de glicose pelo fígado da captação de glicose nos tecidos periféricos, principalmente o músculo esquelético.

Um rigoroso ensaio cetogênico de 10 dias não encontrou ganho de sensibilidade à insulina

Merovci et al. (2024) incluíram 29 adultos com obesidade e diabetes tipo 2. Os participantes tinham valores de IMC de 27,5 a 42 e valores de HbA1c de 7,0% a 10,5%. Eles consumiram uma dieta cetogênica contendo 5% a 10% de carboidratos e 70% a 80% de gordura durante 10 dias. Uma cozinha metabólica forneceu os alimentos, os pesquisadores monitoraram o peso diariamente, e a intervenção visava manter o peso corporal em vez de produzir um déficit calórico.

O estudo utilizou um clamp de duas etapas com traçador de [3-³H]-glicose. A etapa com menor insulina avaliou a supressão da produção endógena de glicose, uma medida da sensibilidade hepática à insulina. A etapa com maior insulina avaliou a captação total de glicose, uma medida padrão predominantemente determinada pela sensibilidade à insulina no músculo esquelético. Nenhum dos desfechos melhorou após 10 dias.

Os pesquisadores também testaram se concentrações circulantes mais altas de beta-hidroxibutirato (BHB), o principal corpo cetônico medido na cetose nutricional, poderiam produzir esse efeito sozinhas. Os participantes receberam 8 g de éster de BHB a cada oito horas, produzindo concentrações plasmáticas de BHB acima das alcançadas apenas com a dieta. Esse grupo também não mostrou melhora na supressão da produção hepática de glicose nem na captação total de glicose. O éster acrescentou cerca de 122 kcal por dia sem um controle correspondente, uma limitação menor do desenho, mas isso não explica a ausência de benefício na sensibilidade à insulina.

O ensaio encontrou um aumento significativo na capacidade de secreção de insulina. Esse é um desfecho separado, não uma evidência de que o músculo ou o fígado se tornaram mais sensíveis à insulina. No entanto, isso levanta a possibilidade de que a dieta cetogênica possa afetar o controle da glicose por meio da função das células beta, mesmo quando a sensibilidade à insulina medida por clamp permanece inalterada. Esse achado secundário precisa ser replicado.

Um ensaio de três semanas encontrou um sinal específico no músculo, com uma ressalva

Luong et al. (2024) estudaram um grupo diferente: adultos com obesidade, mas sem diabetes, com valores de IMC de 28 a 40 e HbA1c abaixo de 48 mmol/mol. Em um desenho cruzado randomizado, cada participante completou um período de três semanas de dieta cetogênica e um período de dieta-controle. A dieta cetogênica prescrevia 5% de carboidratos, 20% de proteína e 75% de gordura, com metas calóricas individualizadas destinadas a ser isocalóricas.

Ao final de cada período, os pesquisadores utilizaram um clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico de etapa única a 0,6 mU/kg/min, além de traçadores de glicose e palmitato. A dieta cetogênica aumentou o valor M, refletindo maior captação de glicose estimulada por insulina. A análise com traçadores não mostrou melhora significativa na sensibilidade hepática à insulina, o que localizou o benefício observado ao músculo esquelético, e não ao fígado.

Esse resultado é importante, mas não resolve a alegação de independência em relação ao peso. Os participantes perderam, em média, 2,2 kg durante o período cetogênico. O ensaio não utilizou água duplamente marcada nem uma medida equivalente para verificar se a ingestão e o gasto de energia realmente correspondiam. Um ensaio randomizado em idosos com obesidade constatou que intervenções de perda de peso podem melhorar a sensibilidade à insulina medida por clamp, embora as intervenções de dieta e exercício de seis meses desse estudo não possam atribuir um efeito específico a uma perda de 2,2 kg nessa população.

O desenho cruzado reduz o ruído decorrente das diferenças entre as pessoas. Ainda assim, uma prescrição calórica não é o mesmo que manutenção de peso verificada. O resultado muscular pode refletir adaptação específica à dieta cetogênica, perda de peso modesta ou ambas.

Por que os dois ensaios com clamp podem discordar

É tentador dizer que 10 dias são pouco tempo e que três semanas são suficientes. A comparação sustenta essa hipótese, mas não pode comprová-la. Os ensaios diferiram em pelo menos quatro aspectos relevantes.

• Merovci et al. estudaram pessoas com diabetes tipo 2 estabelecido e HbA1c de até 10,5%; Luong et al. estudaram pessoas com obesidade sem diabetes.
• O primeiro ensaio manteve o peso por 10 dias; o segundo durou três semanas e incluiu uma perda média de peso de 2,2 kg.
• Os estudos utilizaram protocolos de clamp diferentes: um desenho de duas etapas no ensaio sobre diabetes e um desenho de etapa única no ensaio sobre obesidade.
• Suas doses de insulina avaliaram partes diferentes da curva de dose-resposta à insulina; portanto, seus valores M não devem ser comparados como se fossem intercambiáveis.

Um ensaio mais longo com manutenção de peso, idealmente com duração de quatro a 12 semanas e utilizando um protocolo comparável de clamp com traçadores nas duas populações, responderia à pergunta de forma mais clara. Isso ainda não foi feito.

As cetonas alteram o uso de combustível, mas isso não é o mesmo que sensibilidade à insulina

O resultado com o éster de BHB contraria uma explicação simples segundo a qual níveis mais altos de cetonas tornam diretamente o músculo mais responsivo à insulina. Dörner et al. (2024) chegaram a uma conclusão compatível em participantes saudáveis: cetonas endógenas e exógenas alteraram a razão de troca respiratória, indicando uma mudança na oxidação de substratos, afastando-a da glicose, mas não produziram melhora da sensibilidade à insulina no nível do clamp.

Mudar a preferência de combustível é fisiologia real. Isso não melhora automaticamente a sinalização da insulina. Essa distinção é importante para suplementos de cetonas. As evidências atuais de clamps em humanos não sustentam a expectativa de que uma bebida ou éster de BHB reproduza qualquer efeito de uma dieta cetogênica sobre a sensibilidade à insulina.

Existem vias plausíveis que merecem investigação. Kim et al. (2022) constataram que uma dieta cetogênica isocalórica de curto prazo modulou o inflamassoma NLRP3 por meio de BHB e FGF21 em humanos. Como a inflamação crônica de baixo grau acompanha a disfunção metabólica, isso poderia contribuir para alterações posteriores na ação da insulina. O estudo demonstrou um efeito em uma via inflamatória; não demonstrou melhora na sinalização da insulina no músculo nem na sensibilidade à insulina medida por clamp.

Da mesma forma, London et al. (2024) constataram que uma dieta de curto prazo, eucalórica e com baixo teor de carboidratos reduziu os triacilgliceróis hepáticos em homens com sobrepeso ou obesidade, em comparação com uma dieta isocalórica rica em carboidratos. Isso mostra que o fígado responde rapidamente à composição de macronutrientes mesmo sem perda de peso. Porém, nenhum dos ensaios com clamp encontrou melhora significativa na sensibilidade hepática à insulina em seu respectivo desfecho. Menos gordura no fígado e melhor supressão da produção hepática de glicose são conceitos relacionados, não desfechos intercambiáveis.

O que as evidências mais amplas podem e não podem mostrar

Uma metanálise de ensaios randomizados de 2025 constatou que dietas com restrição de carboidratos, incluindo dietas cetogênicas, melhoram diversos marcadores metabólicos em populações adultas diversas. Isso sustenta a dieta cetogênica como uma opção legítima para melhorar medidas glicêmicas, como glicose e HbA1c. A metanálise não pode isolar um efeito de clamp independente do peso quando os estudos subjacentes diferem quanto à ingestão calórica, alteração de peso, composição da dieta e medidas de desfecho.

Outro pequeno experimento em humanos acrescenta contexto biológico sem comprovar benefício terapêutico. Em 19 adultos saudáveis expostos a sobrecarga lipídica controlada, Mey et al. (2023) constataram que as respostas individuais de BHB se associaram de forma diferente à suscetibilidade à resistência à insulina hepática e periférica induzida por lipídios. Tratou-se de uma associação em pessoas saudáveis durante um desafio lipídico, e não de um teste da dieta cetogênica para resistência à insulina estabelecida.

O veredito prático

Se você tem diabetes tipo 2, a dieta cetogênica tem evidências como estratégia de manejo glicêmico. A redução da ingestão de carboidratos pode diminuir a glicose que precisa ser manejada após as refeições, e sínteses de ensaios randomizados relatam melhoras em marcadores glicêmicos. Mudanças na medicação podem se tornar necessárias rapidamente, especialmente com insulina ou sulfonilureias; portanto, essa dieta deve fazer parte de um plano com um profissional de saúde que possa monitorar a glicose e ajustar o tratamento.

Não interprete essas evidências de desfecho como prova de que a dieta cetogênica dispensa o valor da perda de peso ou sensibiliza diretamente o músculo por meio do BHB. O melhor ensaio com manutenção estrita de peso não encontrou melhora na sensibilidade à insulina no fígado ou no músculo após 10 dias em adultos com obesidade e diabetes tipo 2. O melhor ensaio positivo encontrou um sinal no músculo esquelético após três semanas em adultos com obesidade, mas sem diabetes, enquanto o peso corporal médio caiu 2,2 kg.

A dieta cetogênica pode melhorar a glicemia por várias vias, mas as evidências atuais de clamps não estabelecem as cetonas como um agente independente de sensibilização à insulina.

Por enquanto, os suplementos de cetonas têm a justificativa prática mais fraca: eles podem elevar o BHB e alterar a oxidação de combustíveis, mas os ensaios disponíveis em humanos não mostraram melhora na sensibilidade à insulina medida por clamp. Uma dieta cetogênica ainda pode se adequar aos objetivos de manejo da glicose de alguém, mas os desfechos mensuráveis importam mais do que perseguir um número de cetonas.