Como os hormônios podem moldar o aprendizado do medo — e o que a pílula muda

As mulheres desenvolvem transtorno de estresse pós-traumático em uma taxa aproximadamente duas vezes maior que os homens. Diferenças na exposição a traumas, no apoio social e na busca por ajuda explicam parte dessa lacuna, mas não encerram a questão. Pesquisas sobre aprendizagem do medo sugerem que os hormônios reprodutivos também podem afetar a forma como o cérebro passa a considerar seguro um estímulo ou contexto antes perigoso.

A questão interessante não é se o estrogênio é universalmente protetor. É se o estado hormonal — e, especialmente, a exposição a hormônios sintéticos — altera os sistemas cerebrais que distinguem segurança de ameaça. As evidências em humanos apontam para uma possibilidade real, mas os resultados são heterogêneos, e as orientações clínicas não acompanharam a ciência.

O circuito de segurança é sensível aos hormônios

A aprendizagem de extinção não apaga uma memória de medo. Ela ensina ao cérebro que um estímulo ou contexto que antes previa perigo agora é seguro. O córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC), o hipocampo e a amígdala realizam grande parte desse trabalho: o hipocampo fornece o contexto, o vmPFC ajuda a regular as respostas à ameaça, e a amígdala detecta a relevância emocional.

Um ensaio de fMRI randomizado e cruzado de 2025 conduzido por Stevens et al. testou se o estradiol pode alterar esse circuito. O estudo incluiu 110 mulheres negras/afro-americanas na pré-menopausa de uma comunidade urbana, entre elas 34 mulheres com TEPT atual. As participantes receberam um adesivo transdérmico de estradiol ou placebo em duas fases do ciclo menstrual, e os pesquisadores mediram as respostas cerebrais a estímulos de ameaça social.

O adesivo elevou o estradiol sérico médio para 176,06 ± 89,28 pg/mL, em comparação com 88,66 ± 63,58 pg/mL com placebo (t=6,52, p<0,001). O estradiol também alterou as respostas BOLD na amígdala basolateral, na amígdala central e no vmPFC. O estudo não encontrou interação entre fase e tratamento (p=0,51), portanto seus resultados não mostram que a própria fase do ciclo determinou a resposta. Neste experimento, a exposição hormonal absoluta importou mais do que a realização do teste em uma das duas fases do ciclo.

A biologia proposta é plausível, mas incompleta. O estradiol pode facilitar a aprendizagem de segurança por meio do receptor beta de estrogênio, que se concentra no vmPFC e no hipocampo. Com maior exposição, a atividade do receptor alfa de estrogênio na amígdala centromedial poderia aumentar a excitação ou enfraquecer a inibição. Esse é um modelo em U invertido: uma quantidade suficiente de estradiol pode ajudar algumas funções, enquanto mais não é necessariamente melhor. Contudo, o ensaio também elevou a estrona, de modo que não pode isolar efeitos específicos de receptores em pessoas.

O estradiol não é uma história de tratamento consolidada

Este foi o primeiro resultado positivo nessa linha de pesquisa, não a palavra final. Stevens e colegas relatam dois estudos anteriores em mulheres saudáveis avaliadas na fase folicular inicial nos quais o estradiol exógeno não alterou a reatividade da amígdala a estímulos negativos. A amostra de 2025 incluiu mulheres expostas a trauma e um subgrupo com TEPT, além de utilizar estímulos de ameaça social; essas diferenças podem ser relevantes. O subgrupo com TEPT continha apenas 34 participantes, o que limita a confiança nas conclusões sobre o subgrupo.

Por enquanto, o ensaio sustenta uma afirmação mais restrita: o estradiol agudo pode modular a atividade cerebral relacionada à ameaça sob condições experimentais específicas. Ele não estabelece que o estradiol previna o TEPT, trate o TEPT ou melhore de forma confiável a extinção do medo em mulheres saudáveis. A ativação cerebral também é um biomarcador, não um desfecho para o paciente.

A progesterona pode complicar a extinção

A progesterona é frequentemente apresentada como a força oposta ao estradiol na aprendizagem do medo, mas as evidências causais em humanos continuam escassas. Um ensaio randomizado de 2024 conduzido por Kaczmarczyk et al. incluiu 116 mulheres na pré-menopausa, avaliou-as durante a fase folicular e as designou para placebo, estradiol isolado, progesterona isolada ou estradiol mais progesterona antes do treinamento de extinção.

O desenho importa porque estudos observacionais do ciclo menstrual não conseguem separar a elevação da progesterona das mudanças simultâneas no estradiol. A progesterona isolada não mostrou efeito independente de facilitação da extinção. Trabalhos anteriores de neuroimagem revisados pelos autores constataram que uma dose oral única de progesterona aumentou a reatividade da amígdala em mulheres saudáveis na fase folicular sem alterar o humor, o que é compatível com sensibilização ativa.

Ainda assim, o resultado central sobre a combinação de hormônios não estava totalmente disponível para interpretação. Estudos em animais revisados no artigo encontraram melhor recordação da extinção com estradiol mais progesterona do que com estradiol isolado em ratas ovariectomizadas. Isso não responde à questão em humanos. O ensaio foi simples-cego, utilizou grupos separados em vez de um desenho cruzado e não conseguiu controlar plenamente as diferenças basais na reatividade ao medo entre os grupos.

Os contraceptivos orais podem deixar um sinal diferente

O achado mais provocativo diz respeito ao histórico de contraceptivos orais. Em um estudo comportamental e de fMRI de 2025 conduzido por Davignon et al., 147 participantes concluíram um protocolo de dois dias de condicionamento e extinção do medo contextual. O principal desfecho foi o retorno do medo em um contexto previamente aprendido como seguro: uma falha na recuperação do contexto de segurança, e não um diagnóstico de TEPT.

Usuárias atuais de contraceptivos orais apresentaram maior retorno do medo no contexto seguro do que as participantes de comparação (p=,015; d=0,64), e usuárias anteriores também apresentaram maior retorno do medo (p=,014; d=0,83). Entre usuárias atuais e anteriores, doses mais altas de etinilestradiol foram associadas a piores desfechos: o grupo de dose alta diferiu significativamente (p=,021; d=0,81), enquanto a comparação de dose baixa não foi significativa. Um maior retorno do medo no contexto seguro correlacionou-se com menor ativação BOLD no hipocampo e no vmPFC entre as participantes.

Mais notavelmente, os níveis atuais de estradiol endógeno e o sexo biológico não predisseram significativamente esse desfecho. O histórico de contraceptivos orais predisse. Esse resultado contraria uma explicação simples segundo a qual os efeitos contraceptivos seriam apenas a aparência de níveis baixos de estradiol endógeno. Os autores levantam a hipótese de mudanças persistentes na função do hipocampo ou do vmPFC, mas o estudo não demonstrou remodelamento estrutural, alteração epigenética nem qualquer outro mecanismo duradouro.

Associação não é prova de causalidade. As participantes não foram randomizadas para iniciar contracepção, o histórico contraceptivo foi autorrelatado e o estudo não definiu uma duração mínima de uso. Ele também realizou comparações sequenciais envolvendo status de estradiol, histórico contraceptivo e dose de etinilestradiol na mesma amostra, o que aumenta o risco de achados falso-positivos. Não houve grupo que usasse apenas progestagênio, portanto a contribuição dos progestagênios continua desconhecida.

Por que as evidências sobre contraceptivos ainda exigem cautela

Uma revisão de 2022 conduzida por Bartholomew et al. descreve vários estudos nos quais usuárias de contraceptivos hormonais apresentaram recordação mais fraca da extinção do que mulheres com ciclos naturais e homens. Ela também discute um estudo de 2015 de Hwang et al. que não encontrou efeito significativo de contraceptivos hormonais sobre a extinção do medo. Esses estudos são observacionais, portanto histórico psiquiátrico pré-existente, uso de serviços de saúde e outras diferenças entre usuárias e não usuárias poderiam explicar parte da associação.

A formulação é outro ponto cego. As pílulas combinadas diferem na dose de etinilestradiol e no tipo de progestagênio, incluindo atividade androgênica e antiandrogênica. A maior parte das evidências disponíveis não diferencia levonorgestrel, drospirenona, noretindrona e outras formulações. Uma associação com a dose de etinilestradiol é uma pista útil, não uma regra clínica específica para cada formulação.

O que isso significa para o cuidado do trauma

A epidemiologia mais ampla continua clara: as mulheres têm maior carga de TEPT, conforme revisado por Lehner et al.. Os hormônios são um possível fator entre muitos, ao lado do tipo de trauma, das condições sociais, da biologia do estresse e dos neuropeptídeos. Eles não reduzem o TEPT a um problema do ciclo menstrual.

Nenhum ensaio publicado em humanos randomizou mulheres com TEPT para receber terapia de exposição em diferentes fases do ciclo. Nenhum ensaio mostra que mudar um contraceptivo previna o TEPT ou restaure a aprendizagem de segurança. Pessoas com TEPT não devem interromper ou mudar a contracepção com base apenas nesses estudos; decisões contraceptivas envolvem prevenção da gravidez, controle de sangramento, risco de enxaqueca, risco de coágulos e prioridades individuais de tratamento.

As evidências sustentam mais fortemente uma prioridade de pesquisa, não um autoexperimento: estudos prospectivos que meçam a aprendizagem do medo e a função cerebral antes do início da contracepção, durante o uso e após a descontinuação, distinguindo as formulações de pílulas.

Para profissionais clínicos, é razoável perguntar sobre o histórico contraceptivo ao avaliar sintomas de trauma e resposta ao tratamento. Para pesquisadores, o próximo teste útil é a terapia de exposição programada conforme o ciclo e a pesquisa de contraceptivos específica por formulação. Para todas as outras pessoas, a conclusão honesta é mais restrita: estradiol, progesterona e hormônios contraceptivos sintéticos podem moldar a aprendizagem de segurança, mas o campo ainda não mostrou como usar esse conhecimento para prevenir ou tratar o TEPT.