Exercício e câncer de mama ER-positivo: o que mostram os dados de SLP

O exercício pode ser importante após um diagnóstico de câncer de mama ER-positivo, não apenas antes dele. Em uma coorte prospectiva de 2024 de mulheres com câncer de mama avançado positivo para receptor hormonal e negativo para HER2, as participantes que atingiram um limiar padrão de atividade física apresentaram sobrevida livre de progressão aproximadamente 16% melhor e menos eventos adversos do tratamento enquanto recebiam everolimo mais exemestano. Trata-se de uma associação clinicamente interessante. Ainda não é prova de que o exercício tenha causado qualquer um dos resultados.

A distinção é importante. Pacientes com câncer que conseguem se manter ativas podem iniciar o tratamento com melhor saúde, ter menos comorbidades ou diferir de maneiras que um questionário não consegue captar. Ainda assim, o achado é compatível com evidências mais amplas sobre prognóstico do câncer de mama, hormônios pós-menopausa, gordura corporal e atividade física. O exercício tem lugar no cuidado oncológico; não deve substituir o cuidado oncológico.

Um sinal de sobrevida livre de progressão na doença avançada ER-positiva

Um estudo de coorte prospectivo BRAWO de 2024 acompanhou 1.440 pacientes pós-menopausa tratadas em 341 centros oncológicos alemães entre 2012 e 2017. Todas tinham câncer de mama avançado HR-positivo, HER2-negativo e recebiam everolimo mais exemestano como tratamento de segunda linha. As participantes relataram atividade no tempo livre usando o Godin Leisure-Time Exercise Questionnaire validado.

Os pesquisadores classificaram 332 pacientes (23%) como ativas usando um limiar de escore de lazer de 24 ou mais, que corresponde à meta da Organização Mundial da Saúde de pelo menos 150 minutos semanais de atividade de intensidade moderada. As outras 1.108 pacientes não atingiram esse limiar. O grupo ativo teve sobrevida livre de progressão aproximadamente 16% melhor e relatou menos eventos adversos do tratamento.

A sobrevida livre de progressão mede o tempo até a progressão do câncer ou a morte da paciente; não é o mesmo desfecho que a sobrevida global. A coorte também não estabelece um ganho absoluto em meses, uma curva precisa de dose-resposta do exercício ou um efeito causal. Apenas 23% das participantes atingiram o limiar de atividade, o que limita comparações mais detalhadas entre os níveis de atividade.

O achado sobre eventos adversos merece atenção porque a tolerabilidade do tratamento pode determinar se as pacientes conseguem permanecer em terapia. Mas ele tem a mesma limitação do resultado de SLP: tratou-se de uma comparação observacional de atividade autorrelatada, não de uma alocação aleatória para um programa de exercícios.

Para uma paciente recebendo terapia endócrina direcionada, a conclusão razoável é prática: a atividade pode ser um complemento útil ao tratamento, mas não pode substituí-lo.

Por que o sinal é compatível com o restante das evidências

O resultado do BRAWO não está isolado. Uma revisão sistemática e metanálise de 2022 sobre atividade recreativa após o diagnóstico constatou que a atividade física após o diagnóstico de câncer de mama esteve associada a melhor prognóstico geral. Essa literatura mais ampla abrange populações com câncer de mama, em vez do contexto específico de doença avançada, pós-menopausa e tratamento de segunda linha do BRAWO. Ela sustenta a direção da associação; não confirma o mesmo efeito sobre a SLP em todos os subtipos ou contextos de tratamento.

Estudos de prevenção apontam para um padrão particularmente relevante na doença hormônio-sensível pós-menopausa. Uma análise de 2024 dos Nurses' Health Studies incluiu 187.278 mulheres, 12.785 casos incidentes de câncer de mama e até 30 anos de acompanhamento. A atividade recreativa foi avaliada em horas-MET por semana, usando menos de 3 horas-MET por semana como categoria de referência. Maior atividade esteve inversamente associada à incidência de câncer de mama ER-positivo/PR-positivo após a menopausa.

Essa associação foi mais fraca e menos consistente para a doença pré-menopausa e tumores ER-negativos/PR-negativos. O exercício traz amplos benefícios à saúde em muitos contextos, mas as evidências não justificam tratar todos os subtipos de câncer de mama como biologicamente intercambiáveis. Uma revisão guarda-chuva de 2024 também identificou a atividade física como um fator modificável com suporte consistente para o risco de câncer de mama em metanálises.

A via estrogênica pós-menopausa é plausível, mas não está plenamente comprovada

Após a menopausa, o tecido adiposo se torna o principal local onde a aromatase converte andrógenos em estrogênios. Isso torna a composição corporal relevante para a biologia do câncer de mama ER-positivo. Uma revisão sobre câncer de mama ER-positivo em mulheres pós-menopausa descreve como o excesso de tecido adiposo pode elevar estrogênio e testosterona, reduzir a globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e aumentar o estrogênio biodisponível capaz de ativar ERα. O ERα impulsiona aproximadamente 75% dos cânceres de mama.

Pode haver uma segunda via. O tecido adiposo libera leptina, TNF-α, IL-6 e IL-1β. A revisão descreve evidências de que esses sinais inflamatórios podem ativar ERα por meio da fosforilação na serina 305 via IKKβ, mesmo sem ligação do estrogênio, um possível fator contribuinte para a resistência endócrina. A redução da massa gorda e da sinalização inflamatória poderia, portanto, afetar tumores ER-positivos por mais de uma via.

Esse modelo tem suporte em humanos no nível hormonal. Em um ensaio randomizado de 2022, sobreviventes pós-menopausa de câncer de mama foram designadas para exercício isolado, dieta isolada, exercício mais dieta ou condições-controle. O ensaio testou alterações nos hormônios esteroides sexuais, e não progressão do câncer ou sobrevida. O exercício alterou estrogênios, testosterona e SHBG na direção esperada, de modo compatível com a hipótese adipose-aromatase.

No entanto, a dieta isolada produziu alterações hormonais na mesma direção. Um ensaio randomizado separado de suplementação simbiótica mais uma dieta para perda de peso também melhorou medidas de IGF-1 e de hormônios sexuais em sobreviventes pós-menopausa de câncer de mama com sobrepeso e obesidade. Esse resultado complica qualquer alegação de que o efeito hormonal pertença exclusivamente ao exercício. A perda de gordura e a mudança metabólica podem explicar parte do benefício; as evidências atuais sobre desfechos da doença não conseguem separar essa contribuição dos efeitos específicos do exercício.

A atividade física também pode ser relevante além do peso. Uma análise observacional da Women's Health Initiative associou ficar sentada por períodos prolongados e baixa atividade a concentrações circulantes mais altas de estrogênios e andrógenos em mulheres pós-menopausa, independentemente do peso corporal. Isso sustenta a ideia de que movimento e tempo sedentário se relacionam com hormônios, mas continua sendo uma observação. Achados em animais de que o treinamento pode alterar a razão ERβ:ERα estão ainda mais distantes de uma prescrição clínica; não há confirmação em humanos em pacientes que recebem terapia endócrina.

O que as evidências podem e não podem prescrever

Nenhum ensaio randomizado concluído testou exercício estruturado tendo a sobrevida livre de progressão ou a sobrevida global como desfecho primário no câncer de mama avançado ER-positivo. Uma revisão sistemática e metanálise em rede de 2024 constatou que intervenções de estilo de vida podem reduzir o risco de recorrência em sobreviventes de câncer de mama, mas permanece incerteza sobre o melhor tipo de intervenção e a magnitude de qualquer efeito sobre os desfechos da doença, porque as evidências randomizadas de alta qualidade são limitadas.

As participantes ativas do BRAWO podem ter tido melhor estado funcional basal, menos doenças ou históricos de tratamento prévio mais favoráveis. A atividade autorrelatada também introduz erro de mensuração. O estudo se aplica mais diretamente a pacientes pós-menopausa com doença avançada HR-positiva, HER2-negativa que recebem everolimo mais exemestano como segunda linha. Ele não estabelece o mesmo benefício de SLP para doença em estágio inicial, terapia endócrina de primeira linha, outros históricos de tratamento ou mulheres pré-menopausa.

O veredito prático

Para mulheres pós-menopausa com câncer de mama ER-positivo, trabalhar para alcançar pelo menos 150 minutos semanais de atividade moderada é uma meta clínica sensata quando a equipe oncológica considera isso seguro. A meta corresponde ao limiar de atividade associado a melhor SLP e menos eventos adversos no BRAWO, enquanto evidências observacionais e mecanísticas mais amplas tornam a associação biologicamente plausível.

As pacientes devem individualizar o plano em função de fadiga, saúde óssea, neuropatia, metástases, cirurgia e efeitos do tratamento. Um programa de caminhada, ciclismo, treinamento de resistência ou programa supervisionado de exercício para pacientes com câncer podem ser opções viáveis; as evidências atuais não podem indicar um regime superior para a doença avançada ER-positiva. A afirmação útil é mais restrita e mais forte: o exercício é uma estratégia complementar plausível, com associações mensuráveis nessa população, enquanto a terapia endócrina direcionada continua sendo o tratamento que realiza o trabalho indispensável.