Tirzepatida reduz a gravidade da apneia do sono na obesidade — com limitações

A tirzepatida mudou a discussão sobre o tratamento de adultos com obesidade e apneia obstrutiva do sono (AOS) moderada a grave. Em dois ensaios de fase 3 com duração de 52 semanas, o medicamento semanal reduziu o índice de apneia-hipopneia (IAH) em cerca de 22 eventos por hora a mais do que o placebo. Esse é o maior efeito farmacológico relatado para essa população, acompanhado de perda de peso, menor carga hipóxica, menor proteína C-reativa de alta sensibilidade (hsCRP) e menor pressão arterial sistólica.

Mas uma redução do IAH não é um salvo-conduto para abandonar a CPAP. Um pequeno estudo randomizado constatou que a CPAP melhorou marcadores precoces de doença cardiovascular, enquanto a perda de peso mediada por GLP-1 não o fez. A tirzepatida pode ser uma opção importante para pessoas com obesidade que não conseguem usar pressão positiva nas vias aéreas, mas nenhum ensaio demonstrou que ela ofereça proteção cardiovascular equivalente à CPAP.

O resultado de fase 3 é expressivo, mas se aplica a um grupo específico

O ensaio de 2024 no NEJM de Malhotra et al., conhecido como SURMOUNT-OSA, avaliou a tirzepatida em dois ensaios paralelos, multicêntricos, duplo-cegos e controlados por placebo, com duração de 52 semanas. Os participantes tinham obesidade, definida como índice de massa corporal de pelo menos 30 kg/m², e AOS moderada a grave, definida como IAH de pelo menos 15 eventos por hora. Cada ensaio teve cerca de 230 participantes por grupo.

O Estudo 1 incluiu pessoas que não haviam usado pressão positiva nas vias aéreas (PAP) ou não conseguiam tolerá-la. O Estudo 2 incluiu usuários habituais de PAP, que interromperam a PAP por sete dias antes das avaliações por estudo do sono, para que os pesquisadores pudessem medir o efeito do medicamento sem que a PAP o mascarasse. Os participantes receberam tirzepatida titulada até sua dose máxima tolerada, de 10 ou 15 mg por semana, ou placebo.

O desfecho primário foi a alteração no IAH. A tirzepatida reduziu o IAH em aproximadamente 22 eventos por hora em comparação com o placebo e melhorou significativamente as proporções que atingiram IAH abaixo de 5 eventos por hora e redução do IAH de pelo menos 50%. Esses são desfechos relevantes de respiração durante o sono, não apenas uma alteração favorável em um exame de sangue.

O ensaio também constatou reduções significativas no peso corporal, na carga hipóxica, na hsCRP e na pressão arterial sistólica. Esses desfechos mudaram em conjunto, mas o estudo não prova qual alteração causou qual. A perda de peso é a principal explicação para o benefício nas vias aéreas; ainda não se sabe se a sinalização dupla GIP/GLP-1 acrescenta um efeito anti-inflamatório ou vascular independente.

As pessoas também relataram melhores desfechos relacionados ao sono e durante o dia. Em uma análise secundária de 2025, Kanu et al. encontraram melhorias estatisticamente significativas nas semanas 20 e 52 nas medidas PROMIS de comprometimento relacionado ao sono e perturbação do sono, na Escala de Sonolência de Epworth, no FOSQ-10, SF-36v2, EQ-5D-5L e nas escalas de impressão global. A interrupção da PAP por sete dias no Estudo 2 ajuda a separar esses relatos dos efeitos imediatos de usar PAP. Ainda assim, significância estatística não resolve a importância clínica: os limiares validados de diferença mínima clinicamente importante para as medidas PROMIS do sono ainda são incompletos em populações com AOS.

Entre os medicamentos para diabetes, a tirzepatida ocupa o primeiro lugar — indiretamente

Uma revisão sistemática e metanálise em rede de 2026 de Yang et al. combinou 8 ensaios randomizados e 2 estudos não randomizados, totalizando 1.280 participantes. Estimou que a tirzepatida reduziu o IAH em 21,85 eventos por hora versus controle (IC de 95%, −27,52 a −16,34). Sua estimativa pareada direta foi semelhante: −21,89 eventos por hora (IC de 95%, −26,01 a −17,77).

A mesma análise estimou reduções menores do IAH para inibidores de SGLT-2, −7,73 eventos por hora (IC de 95%, −9,83 a −5,64), e agonistas do receptor de GLP-1, como liraglutida e semaglutida, −5,19 eventos por hora (IC de 95%, −6,87 a −3,51). A tirzepatida também ocupou a posição mais alta em perda de peso, com −19,41 kg (IC de 95%, −21,00 a −17,82), além de reduções na pressão arterial sistólica e diastólica.

As estimativas fazem da tirzepatida a principal opção medicamentosa nessa base de evidências. Elas não estabelecem uma classificação definitiva. Nenhum ensaio de AOS comparou diretamente a tirzepatida a um inibidor de SGLT-2 ou a um agonista do receptor de GLP-1, portanto a classificação das classes se baseia em comparações indiretas entre estudos e populações diferentes. Os inibidores de SGLT-2 pareceram reduzir o IAH mais do que os agonistas do receptor de GLP-1, apesar de menor perda de peso. O manejo de fluidos e a redução do deslocamento noturno de fluidos são explicações plausíveis, mas continuam sendo hipóteses, e não mecanismos demonstrados na AOS.

Por que um mês de dieta cetogênica não melhorou o IAH além da CPAP

A perda rápida de peso não produziu automaticamente benefício adicional para a apneia do sono em um pequeno ensaio alimentar. Schiavo et al. randomizaram 70 pessoas com AOS grave, obesidade extrema e cirurgia bariátrica planejada para quatro semanas de CPAP mais dieta cetogênica de baixa caloria (LCKD) ou CPAP isolada. O grupo LCKD passou de 143,6 para 129,7 kg, uma redução de cerca de 9,7%, com p=0,0052. O grupo apenas com CPAP passou de 132,7 para 131,6 kg, o que não foi estatisticamente significativo (p=0,816).

Apesar dessa diferença de peso, o desfecho primário — uma redução incremental do IAH além da CPAP — não foi estatisticamente significativo. Uma tendência a menor proteína C-reativa no grupo da dieta também não se traduziu em benefício adicional no IAH.

Este estudo piloto não pode demonstrar que uma dieta cetogênica nunca ajude na AOS. Foi curto, pequeno, realizado em uma população pré-cirúrgica com obesidade extrema e usou CPAP em ambos os grupos, o que pode ter deixado pouca margem para uma melhora adicional do IAH. A conclusão mais modesta é a útil: quatro semanas de dieta cetogênica de baixa caloria não demonstraram benefício específico para AOS além da CPAP. As perdas iniciais nessas dietas podem incluir glicogênio e água; se a restrição calórica sustentada por meses reduz a gordura faríngea o suficiente para melhorar ainda mais a AOS requer ensaios diretos.

A CPAP ainda tem uma função que o medicamento não provou poder cumprir

A CPAP previne o colapso das vias aéreas enquanto é usada. A tirzepatida parece reduzir as condições que tornam o colapso mais provável, mas as evidências para as duas estratégias ainda não são intercambiáveis. Em um ensaio randomizado de prova de conceito, O'Donnell et al. constataram que a CPAP melhorou marcadores precoces de doença cardiovascular, enquanto a perda de peso mediada por GLP-1 não o fez. O ensaio não testa diretamente a tirzepatida e não fornece dados de desfechos cardiovasculares. Ele mostra por que não se pode supor que apenas um IAH menor produza o mesmo resultado cardiovascular que a PAP.

Uma metanálise de 2025 de CPAP, aparelhos orais e terapia posicional fornece contexto útil para tratamentos estabelecidos da AOS, mas não justifica chamar a tirzepatida de terapia de "nível CPAP" neste caso: uma estimativa numérica comparável do efeito da CPAP para AOS moderada a grave não está disponível nas evidências relatadas.

Quem deve considerar a tirzepatida?

O uso mais bem sustentado é em adultos com obesidade e AOS moderada a grave que não conseguem tolerar ou aderir à PAP, sob supervisão clínica. Para essas pessoas, a tirzepatida tem evidência de fase 3 de redução substancial do IAH. Ela também pode complementar a PAP, mas mudanças no tratamento devem seguir uma reavaliação da gravidade da AOS e do risco cardiovascular — não a leitura da balança ou os fogos de artifício congratulatórios de um dispositivo vestível.

• Não generalize esses resultados para AOS sem obesidade. Os ensaios revisados incluíram pessoas com IMC de pelo menos 30 kg/m²; anatomia craniofacial, resposta dos músculos das vias aéreas e limiar de despertar podem determinar a AOS em pessoas mais magras.
• Espere contrapartidas. Náusea, vômitos, diarreia e constipação dependentes da dose ocorreram em todo o programa SURMOUNT, e a intolerância gastrointestinal levou alguns participantes a interromper o tratamento. Os relatórios disponíveis não fornecem aqui as taxas exatas do SURMOUNT-OSA.
• Considere o acesso. Custo, cobertura de seguro, autorização prévia e disponibilidade local podem determinar se o tratamento é viável. Nenhuma análise de custo-efetividade específica para AOS está disponível nessas evidências.
• Considere 52 semanas como um ano de evidência, não uma garantia para toda a vida. A durabilidade da melhora do IAH, a necessidade de dosagem indefinida e o efeito de interromper a tirzepatida permanecem desconhecidos.

A tirzepatida tem evidências robustas de redução da gravidade da AOS em adultos com obesidade. Tem evidências mais fracas para sua classificação frente a outras classes de medicamentos e ainda não há evidências de que substitua os efeitos cardiovasculares da CPAP.

O SURMOUNT-OSA foi concebido, financiado e analisado estatisticamente pela Eli Lilly, com apoio de redação médica de funcionários da patrocinadora. Também excluiu pessoas com diabetes tipo 1 ou tipo 2 e aquelas com alteração recente de peso superior a 5 kg, limitando o quanto seus resultados se aplicam diretamente às populações cotidianas de clínicas do sono. Replicação independente e ensaios de desfechos cardiovasculares responderiam às questões que mais importam em seguida.