Terapia hormonal na menopausa precoce: momento, riscos e realidade

Iniciar a terapia hormonal da menopausa (THM) antes dos 60 anos ou dentro de 10 anos após a menopausa pode alterar alguns marcadores biológicos. No entanto, não se comprovou que previna doença cardíaca, demência, depressão, câncer ou morte. Essa é a resposta cautelosa à hipótese do momento de início — e uma correção útil tanto para o pânico da era WHI quanto para o marketing moderno de longevidade.

A questão importa porque os sintomas da menopausa são reais e porque “começar cedo” tornou-se uma abreviação para “proteger a saúde futura”. As evidências não sustentam esse atalho. Uma revisão sistemática de 2026 de Bencivenga et al. examinou ensaios clínicos randomizados controlados por placebo em mulheres com menos de 60 anos ou dentro de 10 anos após a menopausa. Considerando doença cardiovascular, câncer, cognição e depressão, não encontrou benefício preventivo consistente da THM sistêmica precoce.

O que a hipótese do momento de início realmente afirma

A hipótese é biologicamente plausível: o estrogênio pode afetar as artérias de forma diferente logo após a menopausa do que anos mais tarde, quando a aterosclerose está mais estabelecida. Plausibilidade não é o mesmo que demonstração clínica. Um tratamento pode alterar uma medida arterial, um sinal de imagem ou uma via molecular sem prevenir infarto, acidente vascular cerebral ou demência.

A evidência mais forte de efeitos relacionados ao momento de início vem de estudos delineados em torno de desfechos subclínicos. Na análise de 2022 da parede arterial do ELITE, o estradiol afetou a ecomorfologia da parede arterial de forma diferente conforme as mulheres estivessem no período inicial ou tardio após a menopausa. O achado sustenta um efeito dependente do momento de início na biologia vascular. Não estabelece menos eventos cardiovasculares nem maior sobrevida.

Trabalhos relacionados ao ELITE apontam na mesma direção mecanística. Uma análise de metilação de 2022 constatou que a terapia hormonal alterou os padrões de metilação de modo diferente em mulheres no período inicial versus tardio após a menopausa. Diferenças de metilação podem ajudar pesquisadores a identificar vias que valem ser testadas; elas não comprovam que os hormônios previnem doenças. Da mesma forma, uma análise do KEEPS com 374 mulheres saudáveis na menopausa, de 42 a 58 anos, utilizou tomografia computadorizada cardíaca seriada para examinar cálcio nas artérias coronárias e densidade mineral óssea após a randomização para estrogênios equinos conjugados orais, 17β-estradiol transdérmico ou placebo. O estudo examinou relações entre medidas de imagem, não desfechos cardiovasculares clínicos. Seu relato publicado não deve ser interpretado como evidência de que a THM previne doença cardíaca.

A prevenção cardiovascular continua não comprovada

A mensagem central da revisão é a cautela específica para cada regime. Nas análises de subgrupos do WHI com mulheres de 50 a 59 anos com útero, o estrogênio equino conjugado oral mais acetato de medroxiprogesterona não reduziu a doença coronariana em comparação com placebo. Na população geral de início precoce, a revisão não encontrou diferença em morte cardiovascular, doença cardiovascular total, tromboembolismo venoso, insuficiência cardíaca, fibrilação atrial, acidente vascular cerebral no acompanhamento de longo prazo ou mortalidade por todas as causas.

O estrogênio isolado produziu um padrão diferente. Entre mulheres histerectomizadas de 50 a 59 anos, o estrogênio equino conjugado oral apresentou sinais coronarianos favoráveis nas análises de subgrupos do WHI. Ainda assim, uma análise de mulheres que iniciaram o tratamento dentro de 10 anos após a menopausa encontrou aumento do risco de acidente vascular cerebral com estrogênio isolado. Esses resultados não se anulam para formar uma média tranquilizadora. Eles mostram por que “THM” é um rótulo amplo demais para uma única afirmação cardiovascular.

A via de administração, a formulação e a necessidade de um progestagênio têm importância clínica. Mulheres com útero geralmente precisam de proteção endometrial ao usar estrogênio sistêmico, o que significa que a terapia apenas com estrogênio e a terapia combinada respondem a perguntas diferentes. As evidências randomizadas disponíveis não justificam escolher nenhum dos dois regimes como estratégia de prevenção cardiovascular.

Os achados sobre o cérebro são interessantes, mas não são ensaios sobre demência

A literatura sobre cognição gerou mais imagens e biomarcadores do que desfechos centrados nos pacientes. O Estudo de Continuação KEEPS de 2024 relatou desfechos cognitivos de longo prazo após a randomização anterior do KEEPS, mas não estabeleceu prevenção duradoura do declínio cognitivo ou da demência. A revisão sistemática também observou que apenas uma minoria da coorte original randomizada do KEEPS contribuiu para o acompanhamento de eventos de saúde de longo prazo. Isso enfraquece as conclusões sobre eventos incomuns após o fim do tratamento.

O acompanhamento por imagem acrescenta detalhes sem resolver a questão clínica. Um estudo de longo prazo com PET de amiloide e RM avaliou desfechos de imagem após um ensaio de terapia hormonal da menopausa, enquanto um estudo de substância branca de 2025 examinou medidas de RM após quatro anos de terapia. Nenhum dos estudos mostrou que a terapia precoce previne demência ou proporciona uma vantagem cognitiva global e duradoura.

Várias influências não hormonais complicam ainda mais a interpretação. Na coorte KEEPS, um estudo de 2021 associou a qualidade do sono à deposição cortical de amiloide-beta. Um subestudo psicossocial do ELITE incluiu 448 mulheres e examinou associações entre sofrimento psicológico e domínios cognitivos ao longo de cinco anos; seu relato de 2026 associou o sofrimento ao desempenho cognitivo. Essas são associações, não evidências de que sono, sofrimento ou hormônios isoladamente causem desfechos cognitivos posteriores. Elas mostram por que uma pequena diferença em um teste cognitivo não pode ser atribuída de forma simples à THM.

As alegações sobre humor e câncer exigem a mesma disciplina

A THM pode aliviar sintomas da menopausa, e o alívio dos sintomas pode melhorar a vida cotidiana. Isso não estabelece a prevenção do transtorno depressivo maior. As evidências randomizadas revisadas por Bencivenga e colegas não mostraram prevenção convincente de depressão entre aquelas que iniciaram o tratamento mais jovens.

As alegações sobre câncer também exigem raciocínio específico para cada regime. A terapia apenas com estrogênio e a terapia combinada de estrogênio-progestagênio não devem ser tratadas como intercambiáveis, particularmente ao discutir câncer de mama. Os ensaios de início precoce continuam escassos demais para mostrar que a THM sistêmica previne câncer colorretal, ovariano, endometrial ou câncer em geral. Uma teoria favorável sobre o momento de início não pode preencher uma lacuna de desfechos.

Por que a questão permanece em aberto

Grande parte das evidências sobre desfechos clínicos relevantes vem de análises de subgrupos do WHI, em vez de ensaios originalmente dimensionados para testar a prevenção em mulheres que começaram o tratamento precocemente. Subgrupos podem ser informativos, mas são menos precisos do que um ensaio dedicado. KEEPS e ELITE correspondem melhor à população no centro do debate sobre o momento de início, mas são pequenos para infarto, acidente vascular cerebral, demência, câncer e mortalidade. Seu maior valor está na pesquisa vascular, de imagem, de marcadores cognitivos e molecular.

Os estudos também diferem quanto à intervenção, à população e ao desfecho. As análises do WHI comparam regimes orais específicos com placebo e relatam desfechos clínicos. Trabalhos do ELITE e relacionados ao KEEPS frequentemente examinam estrutura arterial, cálcio coronariano, metilação, imagem de amiloide, substância branca ou testes cognitivos. Esses desfechos não podem ser combinados em uma alegação sobre longevidade. Um desfecho substituto pode ser útil; só não pode receber aposentadoria.

A THM sistêmica precoce é uma decisão de tratamento de sintomas com um perfil individualizado de riscos e benefícios, não um protocolo comprovado de longevidade.

Mulheres que consideram a THM devem discutir sintomas, idade, tempo desde a menopausa, presença de útero, formulação, via de administração, histórico pessoal e contraindicações com um profissional de saúde qualificado. Para pessoas tentadas a adicioná-la a um conjunto de medidas preventivas, o veredito honesto é mais restrito: o início precoce pode afetar alguns marcadores vasculares e relacionados ao cérebro, mas os ensaios randomizados não demonstraram proteção consistente contra os desfechos mais importantes.