Sacubitril/valsartán en la ICFEp: mejora de biomarcadores, brecha funcional

Sacubitril/valsartán reduce el NT-proBNP, pero los pacientes no caminaron más lejos

Sacubitril/valsartán puede reducir el NT-proBNP en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada o levemente reducida. Es un efecto farmacológico real, y el NT-proBNP es un marcador clínicamente útil del estrés de la pared cardíaca. Sin embargo, la mejor evidencia aleatorizada directa en este caso no encontró una mejoría paralela en la distancia caminada, los síntomas ni la calidad de vida durante 24 semanas. Un mejor valor de laboratorio no se tradujo en un mejor resultado cotidiano en ese ensayo.

Esa distinción es importante en la HFpEF, un síndrome con varios factores superpuestos: obesidad, hipertensión, diabetes, disfunción auricular, enfermedad renal, inflamación y capacidad de ejercicio reducida. La disminución de un biomarcador puede ser significativa sin responder a la pregunta que más les importa a la mayoría de los pacientes: ¿me sentiré mejor o evitaré la hospitalización?

La reducción del NT-proBNP es evidencia de una respuesta biológica. Por sí sola, no demuestra que un tratamiento mejore la función, la calidad de vida, el riesgo de hospitalización ni la supervivencia.

Lo que PARALLAX realmente encontró

El ensayo central es PARALLAX, un ensayo clínico aleatorizado de 2.572 pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo superior al 40%. Comparó sacubitril/valsartán con tratamiento médico individualizado.

A las 12 semanas, sacubitril/valsartán redujo el NT-proBNP más que el comparador. La razón de medias geométricas ajustada fue de 0,84, con un intervalo de confianza del 95% de 0,80 a 0,88. Dado que ese intervalo se mantiene por debajo de 1,0, la diferencia en el biomarcador fue estadísticamente significativa.

Los resultados centrados en el paciente fueron diferentes. A las 24 semanas, sacubitril/valsartán no superó al tratamiento médico individualizado en la distancia de caminata de 6 minutos: la diferencia de medias ajustada fue de -2,5 metros. Tampoco mejoró la puntuación resumida clínica del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ-CSS), con una diferencia media de 0,52 puntos, ni mejoró la clase de la New York Heart Association más que el comparador.

Estos hallazgos neutros no demuestran que ningún paciente individual pueda beneficiarse. Sí significan que este ensayo no mostró una ventaja amplia en la función ni en la calidad de vida durante su seguimiento de 24 semanas. El resultado impone un límite claro a las afirmaciones de que reducir el NT-proBNP mejora automáticamente la función de las personas con HFpEF.

La seguridad debe formar parte de la misma conversación

En PARALLAX, se produjo hipotensión en el 14,1% de los pacientes asignados a sacubitril/valsartán y en el 5,5% de los asignados al tratamiento comparador. Se produjo albuminuria en el 12,3% frente al 7,6%, e hiperpotasemia en el 11,6% frente al 10,9%. Estas diferencias importan en la HFpEF, donde los pacientes suelen ser mayores, toman varios fármacos que reducen la presión arterial y pueden tener una reserva renal limitada.

Sacubitril/valsartán también tiene una función hemodinámica. Un análisis de PARAGON-HF sobre hipertensión resistente aparente encontró una reducción significativa de la presión arterial con sacubitril/valsartán en pacientes con HFpEF en relación con una comparación basada en valsartán. Esto puede hacer que el fármaco sea útil para pacientes seleccionados con hipertensión, pero también ayuda a explicar por qué la presión arterial y la tolerabilidad requieren atención durante el tratamiento.

Cómo se compara con otras clases de fármacos para la HFpEF

Un metaanálisis en red de 2026 ofrece una comparación más amplia, pero indirecta. Reunió 39 ensayos, 78 grupos de tratamiento y 48.235 pacientes con HFpEF. A diferencia de un ensayo cara a cara, un metaanálisis en red estima efectos relativos entre estudios que pueden diferir en las poblaciones, los comparadores, el seguimiento y el tratamiento de base. Sus clasificaciones son útiles, pero no son un cinturón de campeón.

En ese análisis, los agonistas del receptor de GLP-1 redujeron el compuesto de muerte cardiovascular más hospitalización por insuficiencia cardíaca frente a placebo, con una razón de riesgos de 0,73. Los inhibidores de SGLT2 también redujeron ese compuesto, con una razón de riesgos de 0,79. Los agonistas del receptor de GLP-1 ocuparon el primer lugar por puntuación P para el compuesto y produjeron las mayores ganancias estimadas en la distancia de caminata de 6 minutos y el KCCQ-CSS.

Se trata de señales de morbilidad y estado de salud, no de un avance demostrado en supervivencia. Ninguna terapia del metaanálisis en red redujo de forma significativa la muerte cardiovascular por sí sola ni la mortalidad por todas las causas por sí sola. La interpretación práctica es modesta: dentro de esta red concreta, los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 parecieron más sólidos que otras clases para el desenlace compuesto, mientras que siguió sin demostrarse una ventaja en la mortalidad por sí sola.

La señal de GLP-1 está ligada al fenotipo

La evidencia alentadora sobre las incretinas no debe generalizarse a todas las personas etiquetadas con HFpEF. Un metaanálisis de ensayos aleatorizados de 2025 examinó terapias basadas en incretinas específicamente en personas con obesidad y HFmrEF o HFpEF. El programa STEP-HFpEF también se diseñó para el fenotipo de HFpEF relacionado con la obesidad.

Ese enfoque tiene sentido clínico. La pérdida de peso, la resistencia a la insulina, la apnea del sueño, la presión arterial y la limitación para el ejercicio suelen ir de la mano en la HFpEF relacionada con la obesidad. También significa que la evidencia no puede establecer que la misma magnitud de beneficio se aplique a la HFpEF en personas delgadas o a todos los pacientes con fracción de eyección preservada. Un estudio del mundo real en pacientes no obesos con diabetes tipo 2 y HFpEF exploró esa población distinta, pero las comparaciones observacionales no pueden sustituir la evidencia aleatorizada sobre los efectos del tratamiento.

Por qué un biomarcador no puede resumir la HFpEF

Los síntomas de la HFpEF surgen de algo más que los niveles de péptidos natriuréticos. En un estudio observacional de pacientes mayores y obesos con HFpEF, la rigidez de la aurícula izquierda predijo de forma independiente la intolerancia al ejercicio y una peor calidad de vida. Esa asociación no establece una relación de causa y efecto, pero ilustra por qué un tratamiento puede modificar un marcador sin cambiar la capacidad para caminar.

La inflamación puede añadir otra capa. Un estudio complementario de TOPCAT encontró que un mayor receptor soluble del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa, o suPAR, se asoció con peores desenlaces en la HFpEF. De nuevo, una asociación no demuestra que reducir suPAR mejoraría los desenlaces. Sí muestra que la biología abarca más que un único péptido natriurético.

La función también puede mejorar mediante vías que no son principalmente farmacológicas. En un ensayo aleatorizado que incluyó a 59 participantes con HFpEF, la intervención de ejercicio HEART Camp mejoró la adherencia al ejercicio, la función física y los resultados comunicados por los pacientes. El estudio no compara el ejercicio con sacubitril/valsartán, pero refuerza un punto básico: la limitación física en la HFpEF necesita medición directa, no inferencias a partir de un análisis de sangre.

Lo que sigue siendo incierto sobre sacubitril/valsartán

La evidencia disponible no respalda un veredicto claro de «mejor fármaco para la HFpEF» para sacubitril/valsartán. PARALLAX fue más sólido para un desenlace de biomarcador a 12 semanas y no mostró superioridad funcional a las 24 semanas. No fue el informe principal de desenlaces de PARAGON-HF, por lo que no puede resolver los efectos sobre la hospitalización por insuficiencia cardíaca, la muerte cardiovascular ni la mortalidad por todas las causas en intervalos más estrechos de fracción de eyección.

Las diferencias entre poblaciones también complican las conclusiones amplias. Un análisis de PARAGON-HF sobre diferencias globales informó una variación regional considerable en las características y comorbilidades de los pacientes. Tales diferencias pueden afectar las tasas de eventos, el riesgo basal, la tolerancia al tratamiento y los efectos aparentes del tratamiento.

Los datos del mundo real pueden aportar contexto, pero no certeza. Un estudio de cohorte de 2024 que comparó sacubitril/valsartán con bloqueadores de los receptores de angiotensina examinó los desenlaces de hospitalización en la práctica habitual. Dado que el tratamiento no se asignó aleatoriamente, pueden persistir diferencias entre los grupos incluso después del ajuste estadístico.

El veredicto práctico

Sacubitril/valsartán cuenta con evidencia aleatorizada creíble de que reduce el NT-proBNP en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección superior al 40%. En PARALLAX, no mostró un beneficio equivalente en la distancia de caminata de 6 minutos, el KCCQ-CSS ni la clase NYHA durante 24 semanas, y aumentó la hipotensión.

En cuanto a las señales comparativas de tratamiento para la HFpEF, el metaanálisis en red de 2026 situó a los agonistas del receptor de GLP-1 y a los inhibidores de SGLT2 por delante en el compuesto de muerte cardiovascular más hospitalización por insuficiencia cardíaca. La evidencia sobre GLP-1 es más pertinente para poblaciones de HFmrEF/HFpEF con alta presencia de obesidad, y ninguna de las dos clases mostró una reducción estadísticamente significativa de la muerte cardiovascular por sí sola ni de la mortalidad por todas las causas en ese análisis.

Los pacientes y los profesionales clínicos deberían valorar el tratamiento según los desenlaces que importan a cada persona: síntomas, tolerancia al ejercicio, presión arterial, función renal, riesgo de hospitalización, efectos adversos y el fenotipo que impulsa la HFpEF. El NT-proBNP puede orientar esa conversación. No puede cerrarla.