¿Las estatinas dañan las mitocondrias musculares? Lo que muestran nuevos estudios

Las estatinas previenen eventos cardiovasculares y, en las personas con alto riesgo cardiovascular, sus beneficios están bien establecidos. Por eso merece atención cuidadosa un nuevo hallazgo en tejido cardíaco humano: la exposición a atorvastatina deterioró la actividad mitocondrial y redujo la fuerza contráctil en preparaciones ex vivo de músculo cardíaco. Esto no demuestra que las estatinas debiliten el corazón de quienes las toman. Sí demuestra que el músculo cardíaco no está automáticamente protegido de los efectos de las estatinas sobre la producción celular de energía.

La evidencia más relevante desde el punto de vista clínico sigue refiriéndose al músculo esquelético. Durante el tratamiento con estatinas pueden aparecer dolor muscular, debilidad y fatiga, aunque la lesión grave es poco frecuente. Estudios recientes aportan una explicación biológica plausible: en un pequeño estudio en humanos, la atorvastatina en dosis altas redujo progresivamente la fosforilación oxidativa del músculo esquelético, mientras que experimentos celulares hallaron mayor toxicidad con atorvastatina que con rosuvastatina. Se trata de señales mecanísticas, no de un motivo para suspender un medicamento recetado sin hablar con el profesional clínico que lo prescribió.

Por qué el hallazgo cardíaco es interesante y preliminar

En un estudio de 2024 sobre músculo esquelético y cardíaco humano, los investigadores recogieron tejido durante cirugía a corazón abierto y evaluaron la respiración mitocondrial y el comportamiento contráctil en preparaciones ex vivo. En el músculo esquelético, las formas ácida y lactona de la atorvastatina inhibieron los complejos I, II y III de la cadena de transporte de electrones y redujeron la fuerza contráctil.

El músculo cardíaco mostró un patrón diferente. La actividad de los complejos I y II y la oxidación de ácidos grasos disminuyeron, y también descendió la fuerza contráctil. El complejo III no fue inhibido en el tejido cardíaco, pese a concentraciones tisulares comparables de ácido y lactona de estatina en homogeneizados cardíacos y esqueléticos. La diferencia puede reflejar una biología específica de cada tejido, pero el estudio no estableció por qué ocurrió.

Esto es una prueba de concepto, no evidencia de disfunción cardíaca clínica en usuarios ambulatorios de estatinas. El tejido procedía de pacientes sometidos a cirugía cardíaca, y una preparación muscular aislada carece del flujo sanguíneo normal, las hormonas, la señalización autónoma y las respuestas compensatorias del organismo. Una medición de fuerza reducida en una preparación de laboratorio no puede traducirse en un cambio porcentual del gasto cardíaco, un riesgo de arritmia o un desenlace clínico. Aun así, hace que valga la pena estudiar la cuestión en lugar de asumir que el corazón está exento.

La atorvastatina en dosis altas produjo un descenso progresivo de la respiración del músculo esquelético

La señal humana directa más sólida procede del estudio longitudinal de Ryan et al. de 2024. Ocho adultos sedentarios, con sobrepeso pero por lo demás sanos, tomaron 80 mg de atorvastatina al día —la dosis máxima aprobada— durante 56 días. Los investigadores obtuvieron biopsias del vasto lateral antes del tratamiento y después de 14, 28 y 56 días, y luego midieron la respiración mitocondrial en fibras musculares permeabilizadas.

La capacidad de fosforilación oxidativa disminuyó progresivamente, en lugar de caer una vez y estabilizarse. Para el día 56, la respiración sostenida por el complejo I, la respiración sostenida por el complejo II y la capacidad total de fosforilación oxidativa habían disminuido cada una aproximadamente entre un 30% y un 38%. El estudio también informó descensos de entre un 23% y un 45% en índices in vivo de capacidad oxidativa muscular medidos mediante espectroscopia de infrarrojo cercano.

Los autores evaluaron si el cuello de botella podría situarse en la ATP sintasa, también llamada complejo V. El desacoplamiento con FCCP no restauró el flujo de oxígeno hasta el valor inicial, lo que apunta a un problema en una etapa previa de la cadena de transporte de electrones. En experimentos celulares paralelos, 10 µM de atorvastatina inhibieron directamente la respiración sostenida por el complejo I y el complejo II; el complejo IV pareció especialmente sensible.

La trayectoria importa para las personas cuya tolerancia al ejercicio o fatiga muscular empeora durante varias semanas. Este estudio proporciona una evolución temporal biológicamente coherente para esa experiencia con 80 mg al día. No nos dice si el mismo descenso ocurre con 10, 20 o 40 mg al día, con qué frecuencia ocurre, si predice debilidad o dolor, ni qué sucede después de más de ocho semanas. Con solo ocho participantes, es un estudio piloto, no una estimación poblacional.

El tipo de estatina puede modificar el riesgo celular

La atorvastatina es lipofílica, lo que significa que entra más fácilmente en muchos tejidos que las estatinas hidrofílicas como la rosuvastatina. Esa diferencia farmacológica puede ser relevante en las células musculares. En un estudio de 2025 con células musculares derivadas de iPSC, los investigadores compararon atorvastatina y rosuvastatina en concentraciones de 1 a 100 µM en células derivadas de seis personas con hipercolesterolemia familiar.

Tres donantes habían experimentado previamente síntomas musculares asociados a estatinas y tres no. En cuanto a muerte celular, daño mitocondrial y actividad de caspasa 3/7, la atorvastatina fue más citotóxica que la rosuvastatina; las diferencias notificadas fueron estadísticamente significativas con p<0.05. Las células de donantes con antecedentes de síntomas musculares también fueron más sensibles a la atorvastatina que las células de donantes sin esos antecedentes. En los análisis transcriptómicos, la atorvastatina afectó aproximadamente a tres veces más genes que la rosuvastatina.

Estos resultados respaldan la hipótesis de que la lipofilia contribuye a la toxicidad muscular y de que algunas personas tienen mayor susceptibilidad biológica. No demuestran que cambiar de atorvastatina a rosuvastatina prevenga los síntomas en un paciente determinado. El experimento incluyó solo tres donantes por subgrupo, utilizó células derivadas de iPSC en lugar de fibras musculares maduras y probó concentraciones de hasta 100 µM, que superan los niveles plasmáticos clínicos habituales.

Los datos poblacionales apuntan en la misma dirección, pero no pueden demostrar causalidad

Una señal más amplia del mundo real aparece en un análisis de 2025 de la cohorte SOMMA de adultos mayores. El uso de estatinas se asoció con una función mitocondrial del músculo esquelético menor que el no uso. El estudio evaluó la capacidad bioenergética mediante respirometría ex vivo de alta resolución y espectroscopia de resonancia magnética de fósforo in vivo.

Su diseño limita la conclusión. Se trató de una investigación transversal, por lo que midió el uso de medicamentos y la bioenergética muscular en un único momento. Las personas a quienes se prescriben estatinas por lo general presentan mayor riesgo cardiovascular, y la propia enfermedad cardiovascular puede relacionarse con menor capacidad de ejercicio y función mitocondrial. Ese sesgo por indicación puede crear una asociación incluso cuando el medicamento no es la causa completa. El estudio encontró una asociación relevante; no puede separar el efecto del fármaco de todas las diferencias entre usuarios y no usuarios.

Lo que el ejercicio puede y no puede responder

El entrenamiento aeróbico mejora la biología mitocondrial en muchos contextos. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2026 sobre entrenamiento continuo de intensidad moderada encontró mejoras en las adaptaciones mitocondriales morfológicas, enzimáticas y bioenergéticas. En un ensayo independiente de 12 semanas, el entrenamiento aeróbico interválico de alta intensidad mejoró la estructura y la respiración mitocondriales del músculo esquelético en adultos jóvenes y mayores sedentarios, mientras que el entrenamiento de resistencia no aumentó la abundancia mitocondrial en ese estudio.

Ninguno de los dos estudios evaluó si el ejercicio previene o revierte el deterioro mitocondrial relacionado con las estatinas. El ejercicio sigue siendo sensato para la salud cardiovascular y muscular, pero no es un antídoto demostrado para los síntomas asociados a estatinas. Si la capacidad de ejercicio disminuye de forma perceptible tras un cambio de dosis o una nueva prescripción, forzarse más como autoexperimento puede ser menos útil que documentar los síntomas y comentarlos con un profesional clínico.

Qué hacer con esta evidencia

Las estatinas tienen beneficios cardiovasculares documentados que estos estudios mecanísticos no eliminan. El resultado en tejido cardíaco es preliminar, y el hallazgo humano de deterioro muscular progresivo procedió de ocho personas que tomaban 80 mg de atorvastatina al día. Ninguno de los dos estudios respalda suspender el tratamiento de forma abrupta.

Pero los síntomas musculares que empeoran después de iniciar o aumentar la dosis alta de atorvastatina merecen una conversación específica. Pregunta por el momento de aparición, la dosis, otros medicamentos, el estado tiroideo, la carga de entrenamiento y si otra estatina o estrategia de dosificación se ajusta a tu riesgo cardiovascular y objetivos de tratamiento. Los datos celulares hacen que la comparación entre atorvastatina y rosuvastatina sea un tema razonable para esa conversación, especialmente para alguien con síntomas musculares previos asociados a estatinas. No establecen que una opción sea universalmente más segura o igual de eficaz con dosis clínicas equivalentes.

La evidencia actual respalda la cautela sin pánico: la atorvastatina en dosis altas puede deteriorar progresivamente la respiración mitocondrial del músculo esquelético en un pequeño estudio en humanos; la atorvastatina lipofílica causó más lesión que la rosuvastatina en un pequeño modelo celular derivado de pacientes; y el tejido cardíaco ex vivo muestra una señal que necesita pruebas in vivo.

El estudio pendiente es sencillo en principio: un ensayo suficientemente grande que compare atorvastatina en dosis estándar, rosuvastatina y placebo durante al menos seis meses, con mediciones musculares seriadas, fuerza, capacidad aeróbica, notificación de síntomas e imagen cardíaca. Hasta entonces, los hallazgos mitocondriales deben orientar la prescripción individualizada, no sustituirla.