Por qué los suplementos de NAD+ podrían pasar por alto el problema en los corazones diabéticos

Los suplementos de NAD+ tienen un argumento de venta atractivamente simple: restaurar una coenzima celular, restaurar la energía celular. La enfermedad cardíaca diabética puede ser menos complaciente. Un estudio de 2024 identifica a ACMSD, una enzima que desvía el triptófano de la producción de novo de NAD+, como una posible razón por la que disminuye el NAD+ cardíaco y por la que añadir un precursor solo repara parcialmente el daño en ratones.

El hallazgo importa porque la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) suele implicar una relajación y un llenado deteriorados, más que una capacidad de bombeo débil. Sin embargo, el estudio es un estudio de mecanismos, no un ensayo de tratamiento. Incluye ratones diabéticos y validación en tejido cardíaco humano, pero ningún ensayo aleatorizado ha probado una terapia dirigida a ACMSD ni un precursor de NAD+ en la ICFEp.

La ciencia identifica un posible punto de fallo en el metabolismo del NAD+. No establece que un suplemento de NAD+ trate la ICFEp.

ACMSD puede redirigir la materia prima del NAD+

El NAD+ respalda el transporte electrónico mitocondrial y las enzimas implicadas en las respuestas celulares al estrés, incluidas las sirtuinas y las PARP. Las células pueden reciclar componentes del NAD+ a través de una vía de rescate, pero también pueden producir NAD+ a partir del triptófano mediante la vía de la quinurenina. En esa ruta, el ácido quinolínico se convierte mediante QPRT en mononucleótido de ácido nicotínico, un precursor del NAD+.

Zeng et al. en 2024 informaron que las condiciones diabéticas aumentaban la expresión de ACMSD en las células endoteliales cardíacas. ACMSD compite por un sustrato aguas arriba y desvía el flujo metabólico de la producción de ácido quinolínico. En ratones diabéticos, los autores relacionaron una mayor ACMSD con un menor NAD+ miocárdico, menos capilares y más fibrosis. Estos cambios encajan con una vía hacia la disfunción diastólica, pero los experimentos en ratones no pueden demostrar que la misma cadena cause ICFEp en las personas.

El componente humano da al resultado más peso que una observación realizada solo en ratones. La espectrometría de masas dirigida encontró una mayor expresión de ACMSD en tejido miocárdico diabético humano, y una mayor actividad enzimática de ACMSD se asoció de manera independiente con el riesgo de disfunción diastólica. Se trata de una asociación clínicamente relevante, no de una prueba de que ACMSD cause disfunción en corazones humanos. El estudio tampoco se ha replicado aún de forma independiente en cohortes de tejido más grandes ni entre los numerosos fenotipos agrupados bajo la ICFEp.

Por qué la administración de precursores produjo solo un rescate parcial

El experimento más útil puede ser el que decepciona a los entusiastas de los suplementos. Los investigadores trataron ratones diabéticos con nicotinamida (NAM), un precursor de NAD+ de la vía de rescate que evita la síntesis de novo. La NAM restauró parcialmente la densidad capilar miocárdica y redujo parcialmente la fibrosis, pero no normalizó por completo ninguno de los dos resultados.

Este resultado respalda la idea de que la vía importa: modificar el metabolismo relacionado con el NAD+ mejoró partes del fenotipo. También limita la conclusión. El rescate parcial podría reflejar daño estructural ya acumulado, una administración inadecuada de NAD+ al tejido cardíaco, efectos de ACMSD más allá de la producción de NAD+ o varios procesos a la vez. El experimento no distingue entre esas explicaciones.

Sin embargo, cuestiona la afirmación de que una mayor cantidad de precursor resuelve de forma fiable un déficit cardíaco de NAD+. En un modelo diabético con ACMSD elevada, la carga de la vía de rescate no restauró todo el fenotipo. Un inhibidor de ACMSD pondría a prueba la hipótesis terapéutica más directa, y se han descrito inhibidores preclínicos, pero ninguno ha llegado a la evaluación clínica para este problema.

El ensayo humano de NAD+ responde a una pregunta diferente

La evidencia en humanos es escasa y no coincide con el uso propuesto. Yu et al. realizaron un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y de un solo centro en 180 personas con miocardiopatía isquémica y fracción de eyección reducida, definida como una fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 45% o menos. Los participantes recibieron NAD+ intravenoso a 10 mg al día durante siete días consecutivos o placebo.

Los resultados disponibles mostraron una tendencia no significativa hacia un menor NT-proBNP con NAD+. El ensayo no evaluó parámetros de función diastólica, y el informe disponible no permite confirmar un efecto sobre la fracción de eyección. El NT-proBNP es un biomarcador, no una medida directa de los síntomas, la hospitalización o la supervivencia. Más importante aún, la IC-FEr isquémica y la ICFEp diabética difieren en estructura cardíaca, fisiología y probables factores que impulsan la depleción de NAD+. Un protocolo intravenoso de siete días tampoco puede validar una estrategia de precursores orales a largo plazo.

Por lo tanto, ese ensayo no refuta la hipótesis de ACMSD. Simplemente no la pone a prueba.

La ICFEp es modificable, pero eso no valida este mecanismo

Varias intervenciones muestran que la biología del espectro de la ICFEp puede cambiar. En un estudio aleatorizado de 46 adultos de mediana edad con hipertrofia del ventrículo izquierdo y biomarcadores cardíacos elevados, Hieda et al. asignaron a 30 participantes a un año de entrenamiento físico de alta intensidad y a 16 a un control de atención. El programa de entrenamiento revirtió la rigidez miocárdica anormal del ventrículo izquierdo en esta población de alto riesgo en estadio B. Estos participantes no tenían ICFEp establecida, y el estudio no probó la biología del NAD+, pero muestra que la rigidez no es necesariamente permanente.

La evidencia farmacológica también depende en gran medida del fenotipo. Un metaanálisis de 2025 de seis ensayos aleatorizados con 7.282 personas con obesidad e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección levemente reducida o preservada encontró que las terapias basadas en incretinas redujeron la muerte cardiovascular o el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (razón de riesgos 0,74; intervalo de confianza del 95% de 0,63 a 0,88). Ese análisis respalda el tratamiento en la enfermedad asociada a la obesidad; no demuestra que las incretinas corrijan la depleción miocárdica de NAD+ ni que ayuden a todos los fenotipos de ICFEp.

Un metaanálisis independiente de 2025 encontró que los agonistas del receptor de GLP-1 y la tirzepatida redujeron el riesgo de insuficiencia cardíaca principalmente en personas obesas, en lugar de no obesas, con enfermedad cardiovascular o renal. El patrón específico por fenotipo advierte contra tratar la ICFEp como una sola enfermedad con un único defecto metabólico.

También se están probando activamente mecanismos no relacionados con el NAD+. El ensayo GLADIATOR-HFpEF fue un estudio de fase 2, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y cruzado de geranilgeranilacetona frente a placebo, con una duración de tres meses para cada período de tratamiento y un período de lavado de seis semanas. Sus dos criterios de valoración principales fueron E/e′, una medida relacionada con la función diastólica, y el índice de hiperemia reactiva, una medida de la función microvascular. Los resultados comunicados mejoraron ambas medidas, según el informe del ensayo de 2026. Esto es alentador para la distensibilidad miocárdica y la función endotelial, pero no es evidencia de la inhibición de ACMSD ni de los suplementos de NAD+.

Varias vías pueden depletar el NAD+

Es poco probable que ACMSD sea el único defecto relevante. El trabajo preclínico también ha implicado la activación de PARP1 tras daño oxidativo del ADN, que consume NAD+; el aumento de la actividad de NNMT en la autofagia deteriorada, que puede acelerar la eliminación; y una señalización aguas arriba alterada que regula la biosíntesis de NAD+. En otro modelo preclínico, la nicotinamida solo rescató parcialmente el efecto de la pérdida de GPR91. El NR tampoco funcionó en animales sin HMGCS2, una enzima necesaria para la cetogénesis cardíaca. Estos hallazgos hacen biológicamente inverosímil una estrategia de precursores única para todos los casos, pero necesitan confirmación directa en miocardio humano con ICFEp.

Qué hacer con esto ahora

Para las personas que consideran suplementos de NAD+, la conclusión práctica es la prudencia. Ningún ensayo clínico aleatorizado ha probado NAM, NR, NMN o NAD+ directo en la ICFEp, y ningún estudio en humanos de esta base de evidencia muestra que los precursores orales aumenten las concentraciones miocárdicas de NAD+. El experimento en ratones diabéticos halló un rescate estructural parcial, no completo, con NAM.

La pregunta de investigación más convincente es si la ICFEp diabética incluye un subgrupo medible con ACMSD elevada, si la inhibición de ACMSD restaura la síntesis de novo de NAD+ en tejido cardíaco humano y si ese cambio mejora los resultados de los pacientes. Hasta que lleguen esos estudios, ACMSD es una pista mecanística creíble, no una razón para tratar la etiqueta de un suplemento como una receta de cardiología.