FGF21 y ejercicio: lo que realmente muestra la ciencia de las exerkines

El ejercicio hace mucho más que quemar calorías. Los músculos que se contraen y los órganos metabólicamente activos liberan señales químicas que afectan al manejo de la glucosa, la inflamación, el metabolismo de las grasas, los vasos sanguíneos y el cerebro. Estas señales, denominadas exerkines, ayudan a explicar por qué el movimiento regular puede mejorar la salud cardiometabólica incluso cuando la báscula apenas se mueve.

El factor de crecimiento de fibroblastos 21, o FGF21, es una de las exerkines más interesantes—y más fáciles de malinterpretar—. El hígado produce la mayor parte del FGF21 circulante. El ejercicio puede modificarlo, y el FGF21 desempeña funciones plausibles en la regulación de la glucosa y los lípidos. Pero la conclusión útil no es «hacer que el FGF21 aumente». En personas con enfermedad metabólica, un FGF21 crónicamente elevado puede indicar resistencia a sus efectos, del mismo modo que una insulina elevada puede indicar resistencia a la insulina.

El FGF21 es una señal del ejercicio, no una prescripción de ejercicio

El FGF21 es una hepatocina: una proteína de señalización similar a una hormona liberada principalmente por el hígado. Las revisiones del campo la sitúan junto a señales derivadas del músculo como IL-6, irisina y BDNF en la respuesta endocrina más amplia al ejercicio. Türkel et al. (2022) y Jin et al. (2024) describen una biología posterior plausible que implica la captación de glucosa, la oxidación de ácidos grasos y la sensibilidad a la insulina.

Esa biología todavía no indica si debes entrenar a una frecuencia cardíaca concreta durante un número determinado de minutos para «optimizar el FGF21». Los ensayos en humanos no han establecido una curva de dosis-respuesta del FGF21 al ejercicio, una intensidad umbral para su secreción ni pruebas de que un cambio en el FGF21 inducido por el ejercicio cause una mejora específica en la HbA1c, la resistencia a la insulina, los triglicéridos o la histología hepática.

Un estudio en humanos de 2026 realizado por Zhang et al. examinó directamente si el FGF21 inducido por el ejercicio contribuye a la mejora tardía del control de la glucosa tras el ejercicio agudo en personas con diabetes tipo 2. Es el estudio más directamente relevante aquí porque plantea una pregunta funcional en la población de interés: ¿se relaciona la señal con la recuperación glucémica posterior al ejercicio? El resumen publicado disponible a través de PubMed no informa el tamaño de la muestra, la estimación del efecto, el cambio en veces ni los valores p necesarios para valorar la magnitud y la precisión de esa relación. El estudio respalda al FGF21 como un posible mediador, no como una prueba causal concluyente.

La aparente contradicción: el entrenamiento puede reducir el FGF21

La corrección más contundente ante la exageración sobre el FGF21 procede de Stine et al. (2023). En pacientes con esteatohepatitis no alcohólica confirmada por biopsia, el entrenamiento supervisado redujo de forma marcada el FGF21 sérico. La confirmación mediante biopsia importa: la enfermedad hepática metabólica suele clasificarse mediante imágenes o marcadores sanguíneos que pueden estimar erróneamente la gravedad de la enfermedad.

A primera vista, una disminución tras el entrenamiento parece chocar con la idea de que el ejercicio agudo puede elevar el FGF21. Ambos hallazgos pueden encajar en el mismo modelo homeostático. El ejercicio agudo puede aumentar temporalmente el FGF21 como parte de una respuesta coordinada al estrés y al manejo del combustible. El entrenamiento crónico puede reducir un nivel basal ya elevado a medida que mejora la disfunción metabólica.

Esta interpretación sigue siendo una explicación, no una cadena de causalidad demostrada. Aun así, coincide con la literatura más amplia sobre enfermedad hepática metabólica. Pezzino et al. (2025) describe el FGF21 elevado en la obesidad y la resistencia a la insulina como una respuesta compensatoria compatible con resistencia al FGF21. Por tanto, un nivel basal elevado puede reflejar un organismo que solicita con más intensidad una señal, en lugar de recibir más de su beneficio.

Esa distinción cambia la interpretación práctica de los análisis de sangre y los titulares sobre ejercicio. Un aumento transitorio del FGF21 después de un entrenamiento y un FGF21 en reposo más bajo después de meses de entrenamiento son desenlaces diferentes, medidos en momentos distintos y en estados fisiológicos distintos. Tratar cualquiera de las dos cifras como un marcador universal sería como juzgar una alarma de incendio sin preguntar si hay un incendio.

La investigación sobre la intensidad es útil, pero no ha resuelto la cuestión

Los investigadores están evaluando si el formato de ejercicio modifica las respuestas metabólicas en grupos de alto riesgo. En un estudio de 25 candidatos a gastrectomía en manga—22 de ellos mujeres—Enríquez-Schmidt et al. (2024) compararon el entrenamiento continuo de intensidad moderada con el entrenamiento interválico de alta intensidad. Los investigadores evaluaron glucemia, medidas de insulina, HOMA-IR, lípidos, HbA1c, transaminasas y FGF21. El resumen disponible establece la comparación clínicamente relevante, pero no aporta suficientes detalles de los resultados para afirmar que alguno de los programas optimizara el FGF21 o produjera un desenlace metabólico superior.

Hovsepian et al. (2022) también estudiaron HIIT de todas las extremidades en mujeres con sobrepeso y obesidad, midiendo el FGF21 junto con factores ateroprotectores y la función endotelial. Es relevante porque combina una intervención definida por la intensidad con desenlaces cardiovasculares, pero el resumen accesible no proporciona los valores de FGF21 ni las comparaciones estadísticas. No puede respaldar una prescripción numérica de HIIT para el FGF21.

Los estudios en ratones pueden explicar la biología de los receptores sin responder a esa pregunta clínica. Moharamzadeh et al. (2025) compararon la intensidad del ejercicio y la dieta en ratones con diabetes tipo 2 inducida químicamente, y examinaron el FGF21 y su correceptor, beta-Klotho. Estos estudios pueden generar mecanismos que vale la pena evaluar en personas. No pueden establecer umbrales de intensidad en humanos porque la diabetes en roedores inducida químicamente no reproduce toda la fisiopatología de la diabetes tipo 2 humana.

Las exerkines se extienden más allá del hígado

La historia más amplia de las exerkines es más creíble que cualquier afirmación sobre una molécula milagrosa. El ejercicio afecta la señalización entre órganos, y algunas vías tienen pasos mecanísticos más claros que el FGF21 en la actualidad. Tero-Vescan et al. (2026) revisan la evidencia de que el músculo esquelético en contracción puede aumentar las aminotransferasas de quinurenina, que convierten la quinurenina circulante en ácido quinurénico. Esto puede reducir la captación de quinurenina por el cerebro, donde el metabolismo inflamatorio puede contribuir de otro modo a la producción de ácido quinolínico, un metabolito neurotóxico. Esta vía ofrece un vínculo plausible entre el ejercicio, el estado de ánimo, la resistencia a la fatiga y la neuroprotección, aunque la plausibilidad mecanística aún supera la evidencia sólida sobre desenlaces clínicos.

El eje músculo-cerebro también importa en la diabetes tipo 2. Xenos et al. (2025) revisan vías compartidas que conectan la sarcopenia y el deterioro cognitivo, incluidas la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la inflamación. Identifican varias moléculas que responden al ejercicio, entre ellas IGF-1, irisina, BDNF, FGF21 y SPARC. Estas vías ayudan a explicar por qué preservar el músculo puede ser importante para la salud cerebral; no demuestran que modificar una sola exerkine prevenga la enfermedad de Alzheimer.

Los estudios de entrenamiento en humanos también muestran que el ejercicio puede modificar la biología inflamatoria en personas con enfermedad establecida. En un análisis secundario piloto de un ensayo aleatorizado registrado, Garneau et al. (2023) asignaron a pacientes varones con enfermedad arterial coronaria a 12 semanas de entrenamiento continuo de intensidad moderada a vigorosa dos veces por semana o HIIT. Los subgrupos con diabetes tipo 2 fueron pequeños: seis en HIIT y cinco en entrenamiento continuo. Las citocinas circulantes disminuyeron después del entrenamiento, pero esas cifras hacen que el estudio sea una señal preliminar y una base de viabilidad para un ensayo más grande, no un veredicto final sobre ninguno de los protocolos.

Qué hacer el lunes por la mañana

No elijas tus entrenamientos para perseguir el FGF21. Elige un programa que puedas repetir y luego utiliza desenlaces clínicos habituales para determinar si te ayuda: condición física, fuerza, control de la glucosa, presión arterial, lípidos, síntomas y—cuando sea pertinente—atención hepática guiada por un profesional clínico. El trabajo continuo moderado y los intervalos tienen cabida tanto en la investigación como en la práctica; la mejor elección depende del estado de salud, el riesgo de lesión, las preferencias y la adherencia.

Vale la pena seguir el FGF21 porque aporta a la fisiología del ejercicio una explicación molecular más precisa. Todavía no es un biomarcador que pueda prescribir la duración de tus intervalos ni demostrar por qué mejoró tu glucosa después de un entrenamiento. Los futuros ensayos más informativos medirán programas de ejercicio definidos, FGF21 y desenlaces metabólicos sólidos en personas con diabetes tipo 2 o enfermedad hepática metabólica. Hasta entonces, el ejercicio sigue estando muy respaldado por la evidencia. El FGF21 sigue siendo una explicación prometedora de parte de su biología.