Orexina, sofocos e insomnio menopáusico: evidencia preliminar

Los sudores nocturnos pueden despertarte, pero el insomnio relacionado con la menopausia puede implicar algo más que una habitación calurosa y una manta mal colocada. La evidencia inicial en humanos sugiere que la orexina —un sistema de señalización cerebral que promueve la vigilia y ayuda a regular la temperatura corporal— podría contribuir tanto a los síntomas vasomotores nocturnos como a la alteración del sueño. Es una explicación unificadora plausible, no un diagnóstico establecido.

La distinción importa porque los tratamientos suelen abordar los sofocos y el insomnio como problemas separados. Un pequeño ensayo aleatorizado de suvorexant, un bloqueador de los receptores de orexina utilizado para el insomnio, mejoró la gravedad del insomnio y redujo los síntomas vasomotores nocturnos registrados en diarios. Mientras tanto, un conjunto mucho mayor de investigaciones de fase 3 muestra que otra vía hipotalámica, la señalización de KNDy/receptor de neurocinina 3, puede reducir los sofocos con fezolinetant. La menopausia no parece haberles entregado a los investigadores un único villano molecular claro. Les ha entregado una red.

Por qué los sofocos y el insomnio pueden compartir una vía cerebral

Los síntomas vasomotores —sofocos y sudores nocturnos— están mediados centralmente. La disminución de estrógenos parece desregular el control hipotalámico de la temperatura, y la sobreestimulación de las neuronas de kisspeptina, neurocinina B y dinorfina (KNDy) es el mecanismo mejor caracterizado. Una revisión sistemática de 2025 de Gibson et al. también describe la frecuente superposición entre los síntomas vasomotores y los síntomas de ansiedad o depresión a lo largo de las etapas reproductivas en mujeres estadounidenses. La fragmentación del sueño, la activación y los síntomas del estado de ánimo suelen presentarse juntos, aunque los síntomas compartidos no demuestran una causa compartida.

La orexina ofrece una segunda vía plausible. La señalización de la orexina promueve la vigilia y participa en la termorregulación. Los investigadores del ensayo de suvorexant citaron evidencia de que la orexina aumenta después de la menopausia y se normaliza con la terapia con estrógenos. Sin embargo, esos estudios de biomarcadores no se evaluaron en el propio ensayo, por lo que se trata de una justificación biológica y no de una prueba directa de que la orexina elevada cause los sofocos o el insomnio de una mujer en particular.

Los modelos de KNDy y de orexina pueden ser ambos verdaderos. La señalización de KNDy/receptor de neurocinina 3 cuenta con una validación clínica más sólida para los síntomas vasomotores. La orexina puede ayudar a explicar por qué algunas mujeres experimentan un nudo especialmente estrecho de despertares nocturnos y sudores nocturnos.

El suvorexant ofrece una prueba intrigante, pero limitada

En un ensayo de 2022, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de Rahman et al., 56 mujeres de mediana edad con trastorno de insomnio asociado a síntomas vasomotores recibieron suvorexant de 10–20 mg cada noche (27 participantes) o placebo (29 participantes) durante cuatro semanas. El suvorexant bloquea los receptores de orexina, reduciendo la señal que promueve la vigilia.

El criterio de valoración principal fue el cambio en el Índice de Gravedad del Insomnio (ISI), una medida informada por las pacientes. Las puntuaciones del ISI disminuyeron 8,1 puntos con suvorexant (IC del 95%, −10,2 a −6,0) y 5,6 puntos con placebo (IC del 95%, −7,4 a −3,9). La diferencia entre los grupos fue estadísticamente significativa tras el ajuste por ISI basal y raza (p=0,04). Las participantes que tomaban suvorexant también informaron en diarios significativamente menos síntomas vasomotores nocturnos que las participantes que recibían placebo (p<0,01).

Esa combinación es el hallazgo más interesante del ensayo: una intervención mejoró la gravedad subjetiva del insomnio y la frecuencia de los sofocos nocturnos. Respalda la idea de que el bloqueo de la orexina podría afectar el conjunto de síntomas de sueño y sudores nocturnos. No establece que la orexina sea el principal impulsor de los síntomas de la menopausia, ni establece el suvorexant como tratamiento de los síntomas vasomotores.

Varios detalles mantienen estrecha la conclusión. El ensayo no encontró diferencias entre los grupos en los síntomas vasomotores diurnos. La vigilia después del inicio del sueño y el tiempo total de sueño medidos mediante diario evolucionaron en una dirección favorable, pero no siguieron siendo significativos tras la corrección por comparaciones múltiples. En otras palabras, el estudio demostró un beneficio subjetivo para el insomnio y una señal de síntomas nocturnos; no demostró una mejoría objetiva de la arquitectura del sueño. El informe disponible también presenta el resultado vasomotor nocturno como un valor p, sin el cambio absoluto en episodios por noche. Por tanto, los lectores no pueden juzgar su magnitud clínica ni compararlo directamente con las reducciones de sofocos informadas en los ensayos de fezolinetant.

Un efecto exclusivamente nocturno también deja abierta una explicación más simple: una mejor continuidad del sueño puede haber cambiado la frecuencia con la que las participantes se despertaban y registraban un sudor nocturno, en lugar de modificar directamente el control termorregulador. Cuatro semanas y 56 participantes pueden generar una prueba de concepto útil. No pueden resolver un mecanismo.

Fezolinetant es el referente no hormonal para los sofocos

El fezolinetant toma una vía diferente. Bloquea el receptor de neurocinina 3, dirigiéndose a la señalización hipotalámica relacionada con KNDy en lugar de a la orexina. En SKYLIGHT 1, un ensayo aleatorizado de fase 3 de 2023, fezolinetant de 30 mg y 45 mg redujo la frecuencia y la gravedad de los síntomas vasomotores de moderados a graves más que el placebo. Este ensayo, y no el pequeño estudio de suvorexant, establece el estándar de evidencia para el tratamiento farmacológico no hormonal de los sofocos.

El resultado se ha mantenido en un programa más amplio. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2024 de ensayos aleatorizados encontró resultados consistentes de eficacia y seguridad para fezolinetant. Un ensayo aleatorizado de fase 3b de 2024 también encontró beneficios en mujeres consideradas no aptas para la terapia hormonal. Los análisis combinados de SKYLIGHT 1 y 2 desarrollaron umbrales centrados en las pacientes para un cambio significativo en la frecuencia de los síntomas, y un análisis de subgrupos de 2024 informó eficacia en factores demográficos, clínicos, de estilo de vida y de comorbilidad.

Esta evidencia hace más que identificar una opción de tratamiento. Muestra que los síntomas vasomotores pueden mejorar sustancialmente mediante una vía sin actividad de orexina. Eso debilita cualquier afirmación de que los sofocos y el insomnio relacionados con la menopausia constituyen un único trastorno de orexina. Sin embargo, el fezolinetant no se ha validado como tratamiento para el insomnio, por lo que reducir la carga de sofocos y tratar directamente el insomnio crónico siguen siendo tareas clínicas diferentes.

La atención conductual sigue formando parte del plan

Para el insomnio, la terapia cognitivo-conductual para el insomnio (TCC-I) sigue siendo el enfoque de primera línea. En un ensayo aleatorizado de 2022 con 80 mujeres menopáusicas, un programa de TCC administrado por internet mejoró los resultados del sueño. Una revisión sistemática de 2024 de terapias psicológicas encontró de manera similar que la mayoría de los estudios incluidos notificaron mejoría del sueño con enfoques como la TCC, las terapias basadas en mindfulness y la hipnosis clínica.

Estos resultados importan porque mejoran el sueño sin requerir una afirmación sobre la orexina, las neuronas KNDy ni ningún otro biomarcador. El tratamiento conductual puede reducir la carga del insomnio incluso cuando persisten los sofocos. También puede combinarse con el tratamiento médico de los síntomas vasomotores, aunque aquí no se dispone de ensayos aleatorizados directos de combinaciones como fezolinetant más TCC-I.

Otras opciones no farmacológicas tienen bases de evidencia más pequeñas. Un ensayo de 2024 controlado con simulación asignó a 57 mujeres posmenopáusicas a masaje del tejido conectivo o ecografía simulada tres veces por semana durante cuatro semanas. El masaje mejoró los síntomas físicos, los síntomas emocionales, el insomnio y el deterioro de la calidad de vida específico de la menopausia frente a la simulación. No midió la orexina ni otras señales hipotalámicas, por lo que no puede validar ni refutar ninguno de los dos mecanismos farmacológicos. La salvia y las isoflavonas de soja han mostrado beneficios modestos para los síntomas en revisiones sistemáticas, pero sus mecanismos siguen estando poco caracterizados y su evidencia es más débil que el programa de fezolinetant de fase 3. La revisión sobre la soja informó un efecto global sobre los síntomas de g de Hedges = −0,25 (IC del 95%, −0,42 a −0,08) en siete estudios y 533 participantes.

Qué hacer con la hipótesis de la orexina

Para los síntomas vasomotores frecuentes o graves, fezolinetant cuenta con la evidencia no hormonal más extensa: múltiples ensayos de fase 3, metaanálisis y datos en personas que no pueden usar terapia hormonal. Se dirige directamente a los sofocos a través de la vía mejor establecida de KNDy/receptor de neurocinina 3.

Para el insomnio prominente de mantenimiento del sueño con sofocos nocturnos, el suvorexant merece una conversación más cuidadosa que la habitual discusión sobre pastillas para dormir. Su único ensayo de cuatro semanas encontró una mejoría estadísticamente significativa de las puntuaciones del ISI y menos síntomas vasomotores nocturnos registrados en diarios. Sin embargo, sigue siendo un único ensayo con 56 participantes, sin hallazgos objetivos del sueño estadísticamente sólidos después de la corrección por comparaciones múltiples, sin beneficio vasomotor diurno, sin una magnitud de efecto absoluta para los sofocos nocturnos en el informe disponible y con detalles de seguridad limitados para esta población.

La conclusión razonable es más limitada que la tentación del titular: el bloqueo de la orexina puede ayudar a un conjunto específico de síntomas de la menopausia, pero no ha reemplazado la atención establecida para los síntomas vasomotores ni ha demostrado una causa unificada de los sofocos y el insomnio.

La TCC-I sigue siendo el punto de partida respaldado por la evidencia para el insomnio, tanto si lo acompañan sofocos como si no. Las decisiones de tratamiento también deben tener en cuenta el momento de aparición de los síntomas, los síntomas del estado de ánimo, otros medicamentos, el riesgo de caídas, la sedación al día siguiente y las razones individuales por las que alguien puede preferir —o necesitar— evitar la terapia hormonal. La ciencia respalda la curiosidad sobre la orexina. Aún no respalda la certeza.