Semaglutida oral e hígado graso: qué muestra un ensayo de 28 semanas

La semaglutida oral puede producir una pérdida de peso considerable sin diabetes, y un pequeño ensayo aleatorizado encontró cambios en marcadores hepáticos que a primera vista parecen alentadores. La salvedad está en la palabra marcador. El estudio mejoró medidas que pueden disminuir rápidamente cuando mejora la inflamación hepática, pero no mostró un cambio significativo en dos puntuaciones compuestas utilizadas con frecuencia para estimar el riesgo de fibrosis.

Esta distinción importa para cualquiera que lea un titular sobre una forma en pastilla de Ozempic o Wegovy que «revierte la cicatrización hepática». La evidencia disponible respalda la pérdida de peso y sugiere una mejora de la inflamación hepática. No verifica que la semaglutida oral de 14 mg revierta el colágeno fibrótico en el hígado.

Lo que encontró el ensayo de semaglutida oral

En un ensayo clínico aleatorizado de 2025 de Katrevula et al., adultos de India con sobrepeso u obesidad y sin diabetes recibieron asesoramiento sobre alimentación y actividad física. El grupo de tratamiento también tomó semaglutida oral, con una titulación de 3 mg diarios a 14 mg diarios, mientras que el grupo de control recibió solo asesoramiento. Después de 28 semanas, el grupo de semaglutida había perdido alrededor del 10,5 % del peso corporal, un resultado estadísticamente significativo.

El ensayo también informó mejoras significativas en el índice de relación AST-plaquetas (APRI) y en la rigidez hepática medida mediante elastografía transitoria controlada por vibración, a menudo llamada FibroScan. Ambos resultados son relevantes: la obesidad, la grasa hepática, la inflamación y la rigidez hepática suelen variar conjuntamente. Pero el estudio no encontró una mejora estadísticamente significativa en FIB-4 ni en la puntuación de fibrosis por NAFLD (NFS).

Estas cuatro pruebas no miden lo mismo. El APRI depende en gran medida de la AST, una enzima hepática que a menudo disminuye cuando mejora la inflamación. La elastografía estima la rigidez, pero esta puede aumentar o disminuir debido a la inflamación, el edema y la congestión vascular, además de la cicatrización por colágeno. FIB-4 y NFS combinan varias variables y pueden cambiar más lentamente. Ninguna sustituye a una biopsia hepática cuando la cuestión es si el estadio de fibrosis en sí ha retrocedido.

El ensayo muestra una señal real relacionada con el hígado, pero su patrón encaja mejor con una reducción de la inflamación que con una reversión confirmada de la fibrosis.

Por qué la pérdida de peso puede explicar gran parte del beneficio hepático

Los efectos hepáticos de la semaglutida no deberían tratarse automáticamente como prueba directa de una acción del fármaco específica del hígado. En el ensayo STOP de 2025, los investigadores utilizaron tomografías computarizadas cardíacas seriadas en personas con diabetes tipo 2 y encontraron que las reducciones de grasa hepática seguían estrechamente la cantidad de peso perdido con semaglutida.

Katrevula y sus colegas no incluyeron un grupo de control con pérdida de peso equivalente ni una comparación con restricción calórica diseñada para separar los efectos del fármaco de los efectos de la pérdida de peso. Esto deja una pregunta importante sin responder: ¿la semaglutida oral mejoró los marcadores hepáticos más allá de lo que una pérdida de peso comparable habría conseguido por sí sola? El ensayo no puede responderla.

Esta limitación no hace que el resultado carezca de sentido. La pérdida de peso es uno de los principales tratamientos para la enfermedad hepática grasa metabólica. Sí significa que las afirmaciones de que «la semaglutida curó el hígado» van más allá de lo que permite el diseño.

La evidencia más amplia sobre GLP-1: mejoría de la inflamación más que prueba de fibrosis

La literatura más amplia apunta en la misma dirección. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2025 de Li et al. encontró que los agonistas del receptor de GLP-1 y los agonistas duales relacionados mejoraron de manera consistente la grasa hepática, la inflamación lobulillar, la balonización hepatocelular y la rigidez hepática basada en técnicas de imagen en la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). Los resultados sobre el estadio de fibrosis fueron menos consistentes, especialmente fuera de los regímenes subcutáneos de dosis más altas.

Una revisión sistemática de 2022 de Mantovani et al. llegó a una conclusión similar: los agonistas del receptor de GLP-1 redujeron la esteatosis y las enzimas hepáticas elevadas, mientras que la evidencia de mejoría del estadio de fibrosis siguió siendo variable. Precisamente por eso, un APRI más bajo o una lectura más baja de FibroScan no pueden resolver la cuestión de la fibrosis.

La semaglutida inyectable se ha estudiado con mayor profundidad en la enfermedad hepática que la pastilla oral. El artículo sobre el diseño del ensayo ESSENCE de fase 3 describe un estudio basado en biopsias de semaglutida subcutánea de 2,4 mg semanales en personas con MASH y fibrosis en estadios F2 a F3. Su justificación incluye datos previos de fase 2b en 320 participantes: la semaglutida subcutánea de 0,4 mg diarios produjo resolución de MASH en el 59 % de los participantes frente al 17 % con placebo, mientras que la mejoría del estadio de fibrosis no fue estadísticamente significativa.

Ese resultado previo ofrece una perspectiva útil. Incluso con un régimen inyectable de mayor exposición y criterios de valoración basados en biopsias, mejorar la enfermedad hepática inflamatoria no produjo automáticamente un resultado estadísticamente significativo en el estadio de fibrosis.

Por qué la cuestión de la pastilla frente a la inyección sigue abierta

La semaglutida oral utiliza un potenciador de la absorción llamado SNAC para permitir la absorción a través del estómago. Su exposición sistémica es menor que con las formulaciones subcutáneas, aunque este ensayo no proporcionó datos farmacocinéticos que permitieran una comparación directa de la exposición. La comodidad es una razón legítima para preferir una pastilla. No es evidencia de que 14 mg por vía oral proporcionen la misma exposición hepática o efecto antifibrótico que la semaglutida inyectable de dosis alta.

Otros estudios de semaglutida aportan contexto, pero no una respuesta clara para las personas sin diabetes. Un estudio de práctica clínica real de 52 semanas de Volpe et al. informó una mejoría de parámetros de enfermedad hepática grasa con semaglutida subcutánea semanal en personas con diabetes tipo 2. Un estudio de cohorte de 2023 de Carretero-Gómez et al. examinó biomarcadores hepáticos después de 24 semanas de semaglutida subcutánea semanal en personas con diabetes y obesidad. La diabetes modifica la resistencia a la insulina basal y el riesgo metabólico, por lo que ninguno de los dos estudios valida directamente el ensayo oral en obesidad sin diabetes.

¿Cuánta confianza deberías depositar en el ensayo?

El ensayo de Katrevula fue aleatorizado, lo cual es una fortaleza, pero también fue abierto y se realizó en un único centro terciario de India. Los participantes y los investigadores sabían quién recibía semaglutida. Como ambos grupos recibieron asesoramiento sobre el estilo de vida, la ausencia de cegamiento podría afectar la adherencia a la dieta y al ejercicio y, por tanto, magnificar las diferencias en el peso y los marcadores hepáticos.

El seguimiento de 28 semanas es lo suficientemente largo para detectar pérdida de peso y cambios en medidas sensibles a la inflamación. La remodelación de la fibrosis generalmente tarda más en establecerse, y el estudio no utilizó criterios de valoración basados en biopsias. Sus resultados tampoco pueden generalizarse directamente a poblaciones norteamericanas o europeas, cuyos patrones de obesidad y riesgos metabólicos pueden diferir.

Lo más importante es que el ensayo contiene su propia cautela: APRI y la elastografía mejoraron, mientras que FIB-4 y NFS no lo hicieron. Tratar solo las pruebas positivas como la respuesta convertiría un resultado mixto en una historia más clara de lo que los datos permiten.

El veredicto práctico

Para adultos con obesidad y enfermedad hepática grasa, pero sin diabetes, la semaglutida oral de 14 mg diarios cuenta con evidencia de este ensayo de 28 semanas de una pérdida de peso de alrededor del 10,5 % y de mejoría en algunas medidas hepáticas no invasivas. Estos cambios son coherentes con una menor inflamación hepática y con los efectos de pérdida de peso observados en toda la clase de fármacos GLP-1.

Aún no cuenta con evidencia de reversión de la fibrosis confirmada mediante biopsia. Si la fibrosis hepática es la razón para elegir un tratamiento, un profesional clínico debería evaluar el estadio real de la enfermedad, revisar las opciones establecidas de estilo de vida y tratamiento médico, y evitar usar una lectura menor de rigidez hepática como prueba de que el tejido cicatricial ha desaparecido. La pastilla puede ayudar con las condiciones metabólicas que impulsan el hígado graso. La afirmación sobre la cicatrización aún necesita un ensayo diseñado para demostrarla.