Terapia hormonal menopáusica y demencia: qué cambia el riesgo

La terapia hormonal menopáusica (THM) no tiene un único perfil de riesgo de demencia. La respuesta cambia según cuándo se inicia el tratamiento, si contiene un progestágeno y cuánto tiempo continúa. Por eso, un estudio puede encontrar un beneficio aparente mientras otro encuentra daño, sin que ninguno de los dos resultados resuelva la cuestión para todas las mujeres.

El patrón actual más claro es prudente, no llamativo: iniciar la THM cerca de la menopausia para tratar síntomas parece ser neurológicamente más seguro que iniciarla más tarde en la vida, mientras que el uso más prolongado de terapia combinada de estrógeno y progestágeno conlleva una pequeña asociación aumentada con la enfermedad de Alzheimer en datos de registros. La THM no debe iniciarse para prevenir la demencia. Las decisiones deben seguir formando parte de una evaluación más amplia de los síntomas, el estado uterino, el riesgo cardiovascular, el riesgo de cáncer de mama y las preferencias personales.

Por qué los estudios han discrepado

Un metaanálisis de 2024 de Kuck et al. agrupó cinco registros nacionales con 912.157 mujeres, incluidas 278.495 que desarrollaron enfermedad de Alzheimer. Su hallazgo central fue una interacción: la formulación, la edad al inicio y la duración modificaron la asociación observada. Tratar cualquiera de esas variables como si fuera toda la historia produce los conocidos titulares contradictorios.

En la THM combinada, estrógeno más un progestágeno, el riesgo de Alzheimer fue modesta pero consistentemente mayor tras 5–10 años de uso, independientemente de la edad de inicio. Con más de 10 años de uso, el riesgo elevado se concentró entre las mujeres que comenzaron antes de los 60 años. En la terapia con estrógeno solo, las mujeres que empezaron antes de los 60 no presentaron asociación con la enfermedad de Alzheimer en ninguna de las duraciones estudiadas. Pero las mujeres que iniciaron estrógeno solo después de los 60 tuvieron mayor riesgo incluso durante los primeros cinco años.

El análisis no puede establecer que las hormonas causaran esas diferencias. Los estudios de registros comparan a personas que tomaron decisiones terapéuticas distintas, y esas decisiones se relacionan con la salud, la educación, el uso de la atención sanitaria, los síntomas menopáusicos y otros factores que los datos de prescripción no pueden captar por completo. Aun así, su tamaño y el detalle de los subgrupos explican por qué una respuesta de sí o no a «¿La THM causa demencia?» es la pregunta equivocada.

Dos revisiones sistemáticas de 2025 emplean el mismo marco más amplio. Song et al. evaluaron conjuntamente la duración, el momento, la vía y la formulación, mientras que Melville et al. evaluaron el deterioro cognitivo leve y la demencia como desenlaces independientes. Los resúmenes disponibles no proporcionan razones de riesgo e intervalos de confianza específicos para cada escenario, por lo que los lectores deben resistirse a una precisión que los resúmenes publicados no respaldan. Refuerzan el modelo de interacción; no aportan una cifra universal de riesgo.

El tratamiento temprano es más seguro que el tardío, pero no es un pase libre para décadas

La idea de una «ventana crítica» tiene una base clínica razonable. El estrógeno puede actuar de forma diferente cuando se inicia cerca de la transición menopáusica que cuando se introduce tras años de baja exposición a estrógenos y cambios vasculares relacionados con el envejecimiento. Una revisión mecanística de Bortz et al. propone que el estrógeno ayuda a mantener la actividad de la colina acetiltransferasa y las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal. Si ese sistema ya ha disminuido más allá de un umbral recuperable, el estrógeno administrado más tarde podría no restaurarlo. Esta es una hipótesis, no una prueba procedente de un ensayo de prevención de la demencia.

La evidencia directa más sólida sobre el inicio temprano procede del ensayo aleatorizado KEEPS Continuation de 2026. Mujeres de 42–58 años recibieron durante cuatro años estrógeno equino conjugado oral o 17β-estradiol transdérmico con progesterona micronizada, en comparación con placebo. En el seguimiento a largo plazo, ninguno de los tratamientos afectó adversamente la función cognitiva ni los biomarcadores de Alzheimer medidos mediante PET de amiloide y resonancia magnética.

Ese resultado respalda la seguridad del tratamiento a corto plazo iniciado temprano para la población estudiada. No demuestra que la THM prevenga la enfermedad de Alzheimer: las imágenes de amiloide y la resonancia magnética son biomarcadores, no desenlaces clínicos de demencia, y el ensayo no tuvo potencia estadística suficiente para detectar la propia enfermedad de Alzheimer.

También ayuda a definir qué evaluó —y qué no evaluó— el Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS). WHIMS incluyó a mujeres de 65 años o más que utilizaban estrógeno equino conjugado oral más acetato de medroxiprogesterona (MPA) y encontró más casos de demencia probable sin beneficio cognitivo. Ese resultado sigue siendo muy relevante para el inicio tardío con ese régimen. No puede responder automáticamente la pregunta para una mujer que comienza la terapia cerca de la menopausia con estradiol transdérmico o progesterona micronizada.

Iniciar la THM cerca de la menopausia no demuestra que el tratamiento combinado indefinido proteja el cerebro.

Un estudio danés nacional anidado de casos y controles de 2023 complica cualquier mensaje simple de que «temprano equivale a seguro». Encontró una asociación positiva entre la THM a largo plazo y la demencia entre mujeres que comenzaron antes de los 60 años, incluidas usuarias de productos contemporáneos basados en estradiol. El hallazgo indica que la duración puede importar independientemente de la edad al inicio. El metaanálisis de Kuck apunta en la misma dirección para el tratamiento combinado de larga duración, pero ninguno de los estudios identifica un umbral biológico preciso a partir del cual comienza el riesgo.

El progestágeno puede formar parte de la diferencia

La terapia con estrógeno solo suele ser una opción únicamente para las mujeres sin útero, porque el estrógeno sistémico sin oposición puede estimular el endometrio. Para las mujeres que necesitan protección endometrial, el tipo de progestágeno puede importar tanto como su presencia.

Una revisión mecanística de 2025 de Ylikorkala et al. describe formas en que los progestágenos sintéticos, especialmente el MPA y el acetato de noretisterona, podrían contrarrestar los efectos neuronales del estrógeno. Las vías propuestas incluyen la actividad del receptor de glucocorticoides y la señalización de citocinas inflamatorias. La progesterona micronizada puede ser más neutra en comparación, pero esto sigue siendo una inferencia mecanística. Los grandes conjuntos de datos de registros suelen agrupar varios progestágenos, por lo que todavía no pueden proporcionar estimaciones fiables del riesgo de demencia para cada agente.

La vía de administración también sigue sin resolverse. Los productos orales y transdérmicos difieren en el metabolismo y en algunos riesgos no neurológicos, pero la evidencia disponible aquí no justifica calificar una vía como protectora frente a la demencia. Song et al. incluyeron la vía en su revisión; el resumen accesible no proporciona suficiente detalle cuantitativo para clasificar las vías en cuanto a la prevención del Alzheimer.

Por qué los resultados observacionales aún requieren escepticismo

Un análisis británico anidado de casos y controles de 2021 de Vinogradova et al. también encontró señales de riesgo en determinadas condiciones de tratamiento y documentó hallazgos discordantes entre estudios de registros finlandeses. Las diferencias en la edad de la cohorte, el seguimiento, la clasificación de productos y las definiciones de desenlaces pueden cambiar el resultado. También puede hacerlo el sesgo: las mujeres que usan THM pueden diferir sistemáticamente de las no usuarias, y los cambios cognitivos tempranos pueden llevar a algunas mujeres a interrumpir el tratamiento antes de un diagnóstico de demencia. Esto puede hacer que el uso de corta duración parezca más seguro de lo que es o modificar el riesgo aparente entre las usuarias a largo plazo.

La codificación diagnóstica añade otra limitación. Los registros suelen utilizar diagnósticos clínicos de demencia en lugar de confirmación neuropatológica, lo que puede difuminar la distinción entre la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. Un estudio de cohorte retrospectivo surcoreano amplía la evidencia más allá de las poblaciones nórdicas y del Reino Unido, pero comparte las fortalezas y limitaciones básicas de la investigación con bases de datos administrativas: amplia cobertura, muchos participantes y control imperfecto de los factores de confusión.

Qué significa esto en la práctica

Para una mujer que considera la THM por síntomas menopáusicos molestos, el momento de inicio y la duración merecen una conversación explícita. Empezar cerca de la menopausia durante un período limitado cuenta con evidencia cognitiva más tranquilizadora que iniciar el tratamiento después de los 60 o 65 años. La terapia combinada merece una reevaluación a medida que el tratamiento se extiende más allá de cinco años, porque la señal de los registros se vuelve menos favorable con una exposición más prolongada. Las mujeres sin útero tienen una elección de formulación diferente: el estrógeno solo no mostró asociación con el Alzheimer entre quienes lo iniciaron tempranamente en el análisis de Kuck, pero el inicio tardío siguió mostrando mayor riesgo.

La demencia es solo un desenlace. Un metaanálisis cardiovascular de 2024 encontró que el balance cardiovascular de la THM depende del momento, la duración, el tipo y la salud cardiovascular inicial. Un metaanálisis sobre cáncer de mama de 2026 encontró una asociación general con la incidencia con una razón de probabilidades de 1,15 (intervalo de confianza del 95 %: 1,09–1,22), con heterogeneidad sustancial y el tipo de régimen como modificador importante. La revisión Cochrane de 2025 sitúa la cognición junto con la mortalidad, la enfermedad cardiovascular, el cáncer, la enfermedad de la vesícula biliar y las fracturas.

La conclusión sensata es más acotada que un eslogan de longevidad: utiliza la THM cuando sus beneficios establecidos para los síntomas menopáusicos la justifiquen, iníciala cerca de la menopausia cuando sea apropiado, utiliza la dosis eficaz más baja durante la duración necesaria y revisa la terapia combinada a largo plazo. No utilices la THM iniciada tardíamente como una estrategia de protección cerebral.