El ejercicio supera la modesta referencia de donepezilo en el Alzheimer

El ejercicio presenta una mejor señal cognitiva que el donepezilo en una importante comparación indirecta de ensayos aleatorizados. Este hallazgo dice tanto sobre el bajo estándar establecido por los fármacos más antiguos para el Alzheimer como sobre el ejercicio. El donepezilo produjo un efecto estandarizado en el MMSE de g=0,23 frente a placebo en la enfermedad de Alzheimer; el ejercicio produjo g=0,46 en la enfermedad de Alzheimer y g=0,63 en el deterioro cognitivo leve (DCL). Son comparaciones útiles, pero no son ensayos directos y no convierten una membresía de gimnasio en un tratamiento para el Alzheimer.

Los suplementos de omega-3 con predominio de EPA hacen que el panorama sea más extraño. Un metaanálisis en red de 2023 clasificó al EPA en dosis altas en primer lugar, con una DME de 3,00; sin embargo, esa estimación procedía de solo seis ensayos de omega-3 y entra en conflicto con revisiones más amplias de ensayos de suplementación. El ejercicio tiene argumentos más sólidos. El EPA presenta una cifra llamativa que necesita replicación antes de que alguien lo trate como una prescripción cognitiva.

La referencia del donepezilo es modesta

El donepezilo sigue siendo un tratamiento sintomático habitual para la enfermedad de Alzheimer, pero su efecto cognitivo promedio es pequeño. En el metaanálisis de 2021 de Pisani et al., 18 ensayos controlados aleatorizados de donepezilo, con un total de 2.984 participantes con enfermedad de Alzheimer, produjeron un efecto en el MMSE de g=0,23 y un efecto en ADAS-Cog de g=−0,17 frente a placebo. En el MMSE de 30 puntos, la conversión metodológica de los autores corresponde aproximadamente a 1,1 a 1,2 puntos en una población típica de ensayo sobre Alzheimer.

Una diferencia frente a placebo detectable estadísticamente no implica automáticamente un gran cambio cotidiano para un paciente o cuidador. La evidencia disponible tampoco halló un beneficio cognitivo detectable del donepezilo en el DCL. Esta distinción es importante: el DCL no es demencia por enfermedad de Alzheimer, y la evidencia de un grupo no puede trasladarse sin más al otro.

El ejercicio se compara favorablemente, con un asterisco importante

El mismo metaanálisis agrupó 19 ensayos de ejercicio: 524 participantes con enfermedad de Alzheimer y 1.269 con DCL. El ejercicio mejoró las puntuaciones del MMSE en relación con las condiciones de control en g=0,46 en la enfermedad de Alzheimer y g=0,63 en el DCL. En esa escala cognitiva, la estimación para Alzheimer fue aproximadamente el doble que la del donepezilo, mientras que la estimación para DCL fue aún mayor.

La comparación es indirecta. Los ensayos de ejercicio y donepezilo difirieron en los participantes, las condiciones de control, el cegamiento, la calidad del placebo y las cointervenciones. Los ensayos farmacológicos pueden usar placebos; los ensayos de ejercicio no pueden cegar por completo a los participantes respecto de si hacen ejercicio. La evidencia sobre ejercicio en la enfermedad de Alzheimer también procedía de una muestra mucho menor que la evidencia sobre donepezilo: 524 frente a 2.984 participantes. Estas diferencias impiden afirmar que el ejercicio haya superado definitivamente al donepezilo.

Aun así, el resultado encaja con una literatura más amplia. Un metaanálisis bayesiano en red de 2024 de Yuan Yuan et al. halló que el ejercicio aeróbico y el ejercicio combinado aeróbico más resistencia ocupaban los puestos más altos para la cognición en poblaciones con enfermedad de Alzheimer y demencia. Propuso como mecanismos candidatos la reducción del depósito de beta-amiloide y una mejor función cerebrovascular, pero esos hallazgos biológicos no demuestran que alguna de esas vías causara los efectos cognitivos.

Otras revisiones apuntan en la misma dirección sin resolver cuál es el mejor programa. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2024 relacionó el ejercicio a largo plazo y las intervenciones multidominio con mejores resultados cognitivos y menor riesgo de DCL y demencia en adultos mayores. Un metaanálisis en red de 2025 examinó asimismo qué tipos, frecuencias y duraciones de ejercicio respaldan mejor la cognición en adultos mayores. Estos resultados respaldan la actividad como una intervención seria para la salud cerebral, pero no establecen una dosis universal para las personas con DCL o enfermedad de Alzheimer.

El estudio EXERT de 2025 es especialmente relevante porque fue un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase 3 de ejercicio supervisado en adultos con DCL, que midió la cognición y biomarcadores de Alzheimer. El ensayo EXERT refuerza la justificación para estudiar ejercicio estructurado en esta población, pero su resumen disponible no proporciona suficiente detalle sobre los resultados como para cuantificar aquí los resultados cognitivos o de biomarcadores.

La enorme estimación del EPA tiene una base pequeña

El metaanálisis en red de 2023 de Tseng et al. comparó 52 ensayos aleatorizados, con un total de 21.111 participantes, de terapias aprobadas por la FDA e intervenciones nutricionales en la demencia por Alzheimer. Clasificó en primer lugar la suplementación de omega-3 con predominio de EPA —aproximadamente 1.500 a 2.000 mg diarios combinados con antioxidantes— para la función cognitiva, con DME=3,00 (IC del 95 %, 1,84 a 4,16).

Es un resultado llamativo. También es motivo para frenar. Solo seis ensayos de omega-3 alimentaron el nodo de EPA. El intervalo de confianza abarca 2,32 unidades de diferencia de medias estandarizada, lo que indica una imprecisión considerable aunque excluya el cero. El resumen publicado no informa la heterogeneidad de esos seis ensayos, por lo que los lectores no pueden juzgar cuán consistentes fueron sus resultados. La estimación de aceptabilidad fue igualmente inestable: razón de probabilidades de abandono de 0,46, con un IC del 95 % de 0,04 a 5,87. Ese intervalo es compatible con muchos menos o muchos más abandonos y no puede orientar decisiones sobre tolerabilidad.

El problema mayor es el desacuerdo con el resto de la literatura sobre omega-3. La revisión sistemática y el metaanálisis dosis-respuesta de 2022 de Kosti et al. hallaron que los ensayos de suplementación con EPA+DHA no habían aportado evidencia de protección cognitiva. Estos estudios utilizaron formulaciones mixtas de EPA/DHA en lugar del régimen con predominio de EPA de Tseng et al., por lo que no refutan directamente esa intervención exacta. Pero hacen menos creíble una enorme estimación del EPA hasta que ensayos específicos y más grandes la reproduzcan.

La investigación observacional no ofrece una solución clara. La revisión de cohortes prospectivas de 2023 de Wei et al. halló asociaciones inconsistentes entre los suplementos de omega-3, la ingesta dietética, los marcadores sanguíneos, la demencia y el deterioro cognitivo. La calidad de la dieta, el ejercicio, los ingresos, la educación y el acceso a la atención sanitaria pueden acompañar a la ingesta de pescado. Las asociaciones de cohortes pueden generar hipótesis; los ensayos aleatorizados de suplementación deben sustentar la afirmación causal.

Los fármacos más nuevos podrían cambiar la comparación

El donepezilo no representa toda la historia farmacológica. Los anticuerpos antiamiloide, como lecanemab y donanemab, se dirigen a la patología de la enfermedad en lugar de a la señalización de acetilcolina. Un metaanálisis en red de 2025 de fármacos actualizados para el Alzheimer describió resultados cognitivos y clínicos alentadores, al tiempo que señaló que persiste la controversia. Su resumen disponible no proporciona efectos estandarizados del MMSE o ADAS-Cog que puedan compararse de manera justa con la estimación de g=0,23 para donepezilo o las estimaciones para ejercicio.

Esta comparación ausente importa. Sería incorrecto usar un fármaco sintomático de la década de 1990 como único referente para toda la farmacoterapia moderna. Sería igualmente incorrecto suponer que los fármacos más nuevos ya han establecido una ventaja cognitiva sobre el ejercicio sin datos directamente comparables.

Qué hacer con esta evidencia

El ejercicio merece adoptarse ahora porque varias síntesis de ensayos aleatorizados respaldan un beneficio cognitivo, sus beneficios físicos más amplios están bien establecidos y sus riesgos son manejables cuando el programa se adapta a la salud y movilidad de la persona. Los programas aeróbicos y combinados de ejercicio aeróbico más resistencia tienen el mejor respaldo específico por modalidad en la evidencia sobre enfermedad de Alzheimer y demencia, pero los profesionales clínicos o del ejercicio cualificados deberían adaptar la actividad al riesgo de caídas, la enfermedad cardiovascular, la fragilidad, el dolor y la discapacidad.

El EPA no merece la misma confianza. El resultado de DME=3,00 es interesante, no cambia la práctica: seis ensayos, ninguna heterogeneidad informada en el resumen disponible, una estimación de abandono poco informativa y conflicto con evidencia más amplia sobre suplementación. Ningún ensayo aleatorizado en humanos de esta base de evidencia ha probado el ejercicio más EPA frente a cualquiera de las intervenciones por separado o frente a la farmacoterapia para el Alzheimer. Las afirmaciones de que la combinación funciona mediante mecanismos complementarios siguen siendo teoría.

La conclusión práctica es menos glamorosa que «el estilo de vida vence a los fármacos». El ejercicio tiene una señal cognitiva creíble y muchas razones independientes para recomendarlo. El efecto promedio del donepezilo es modesto. El EPA sigue siendo un problema de replicación con un tamaño del efecto muy grande.