¿Los fármacos GLP-1 reducen el riesgo de convulsiones? Una señal temprana

Los agonistas del receptor de GLP-1 pueden hacer más que reducir la glucosa y el peso corporal: un análisis de 2024 encontró menos eventos notificados de convulsiones de inicio tardío y epilepsia entre las personas que tomaban estos fármacos. El hallazgo es intrigante porque otras dos clases de medicamentos hipoglucemiantes no mostraron el mismo patrón. También es demasiado pronto para considerar un fármaco GLP-1 como prevención de convulsiones.

La interpretación más adecuada de la evidencia es limitada. En adultos mayores con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular o renal, los agonistas del receptor de GLP-1 se asociaron con menos eventos relacionados con convulsiones notificados pasivamente en ensayos diseñados para evaluar desenlaces cardiovasculares y renales. Esto podría reflejar un efecto directo en el cerebro, menos accidentes cerebrovasculares, el azar o una combinación de los tres.

Una señal que el control de la glucosa por sí solo no explica

Un metaanálisis de 2024 de Sindhu et al. combinó 27 ensayos controlados con placebo sobre desenlaces cardiovasculares y renales, con 197.910 participantes. El participante promedio tenía alrededor de 65 años, el 65,6% eran hombres y el seguimiento medio fue de 29,2 meses. Entre todos los medicamentos hipoglucemiantes más nuevos estudiados, el análisis informó un riesgo un 24% menor y estadísticamente significativo del desenlace combinado de convulsión de inicio tardío y epilepsia frente a placebo.

Los resultados por subgrupos hicieron que el hallazgo fuera más interesante y menos ordenado. Ocho ensayos de agonistas del receptor de GLP-1, con un total de aproximadamente 60.000 participantes, informaron 30 eventos de convulsiones en los grupos de tratamiento y 48 en los grupos placebo. Los cinco ensayos de inhibidores de DPP-4, con unos 47.500 participantes, informaron 20 frente a 22 eventos. Catorce ensayos de inhibidores de SGLT2, con unos 90.000 participantes, produjeron aproximadamente 45 frente a 48 eventos, con resultados mixtos entre los ensayos individuales. Ninguno de los subgrupos sin GLP-1 tuvo una reducción estadísticamente significativa.

Ese patrón va en contra de una explicación simple según la cual una glucosa sanguínea más baja reduce automáticamente el riesgo de convulsiones. Pero no demuestra que los fármacos GLP-1 actúen como anticonvulsivos. Los eventos raros generan estimaciones inestables, y las poblaciones de pacientes, los períodos de seguimiento y los fármacos individuales difirieron entre los ensayos.

Un estudio independiente de TriNetX de 2025 de Cheng et al. encontró un menor riesgo de epilepsia entre las personas con diabetes tipo 2 que usaban agonistas del receptor de GLP-1 que entre los comparadores activos que usaban inhibidores de DPP-4. Este resultado del mundo real apunta en la misma dirección que el metaanálisis de ensayos aleatorizados. Sigue siendo una asociación observacional: el emparejamiento puede reducir las diferencias medidas entre grupos, pero no puede eliminar los efectos del usuario más saludable, las diferencias en el seguimiento clínico ni el reconocimiento desigual de las convulsiones.

Por qué es plausible un efecto directo en el cerebro

Los receptores de GLP-1 están presentes en el hipocampo y la corteza cerebral, regiones del cerebro implicadas en la generación de convulsiones. En modelos animales y celulares, los análogos de GLP-1 han reducido la inflamación, el estrés oxidativo y la muerte celular; han favorecido la neurogénesis hipocampal; y han alterado la señalización relacionada con GABA. Estas vías podrían, en principio, afectar la susceptibilidad a las convulsiones.

Una revisión de 2022 de Manavi et al. resume estos hallazgos neuroprotectores y relacionados con neurotransmisores en modelos preclínicos de epilepsia. Del mismo modo, una revisión sistemática de 2024 sobre semaglutida en estudios con animales y líneas celulares describe la expresión de los receptores de GLP-1 en circuitos hipocampales y corticales, junto con efectos sobre la neuroinflamación, la apoptosis, el estrés oxidativo y la neurogénesis.

La plausibilidad biológica es útil, pero no es una prueba en humanos. Los modelos de convulsiones en roedores no predicen de forma fiable los efectos anticonvulsivos en las personas, y ningún estudio farmacodinámico en humanos ha demostrado que las dosis clínicas de agonistas del receptor de GLP-1 eleven el umbral convulsivo o reduzcan la actividad convulsiva electrográfica. Un fármaco puede mejorar varios marcadores de laboratorio vinculados a la lesión cerebral y aun así no prevenir las convulsiones en pacientes.

La explicación del accidente cerebrovascular podría ser suficiente

La principal explicación alternativa es vascular, más que directamente neurológica. La enfermedad cerebrovascular es una causa principal de epilepsia de inicio tardío, especialmente en la población mayor y de alto riesgo incluida en estos ensayos de desenlaces cardiovasculares. Si un fármaco GLP-1 previene accidentes cerebrovasculares, también podría prevenir algunas convulsiones posteriores a un accidente cerebrovascular sin modificar directamente la excitabilidad neuronal.

Un estudio de cohorte multiinstitucional de 2026, emparejado por puntuación de propensión, de Costa et al. informó mejores desenlaces con el uso de agonistas del receptor de GLP-1 en accidente cerebrovascular isquémico, hemorragia subaracnoidea aneurismática y hemorragia intracerebral. Esa evidencia respalda la vía vascular; no establece un efecto directo anticonvulsivo.

Sindhu y sus colegas extrajeron los recuentos de accidentes cerebrovasculares, pero no realizaron un análisis de convulsiones ajustado por accidente cerebrovascular. Como resultado, los datos actuales no pueden estimar cuánto de la señal de convulsiones, si acaso alguna parte, proviene de menos eventos cerebrovasculares. Esta distinción cambia el significado clínico. Prevenir un accidente cerebrovascular es enormemente valioso, pero es diferente de demostrar que un fármaco previene la epilepsia independientemente de la prevención de accidentes cerebrovasculares.

El resultado combinado tiene grietas reales

El metaanálisis fue grande, pero sus datos sobre convulsiones fueron escasos. Ninguno de los 27 ensayos definió prospectivamente las convulsiones o la epilepsia como un desenlace. Los investigadores extrajeron los eventos de informes de eventos adversos presentados a ClinicalTrials.gov, en lugar de evaluaciones neurológicas programadas o adjudicación. Los autores calificaron el riesgo de notificación selectiva como alto en todos los estudios incluidos porque se trataba de un análisis post hoc de categorías de eventos adversos.

Las definiciones también variaron. Los ensayos no proporcionaron una distinción estandarizada y verificable entre convulsión y epilepsia, y los investigadores excluyeron posteriormente las convulsiones por abstinencia de alcohol. Una primera convulsión no provocada tras un accidente cerebrovascular puede haberse codificado de forma diferente entre los ensayos. Combinar etiquetas inconsistentes puede añadir suficiente ruido diagnóstico como para distorsionar un resultado de eventos raros.

Las tasas de eventos se mantuvieron por debajo del 1% en todos los subgrupos. Los autores utilizaron métodos de Mantel-Haenszel para el análisis principal y odds ratios de Peto como análisis de sensibilidad. Los eventos escasos ponen a prueba ambos enfoques, particularmente cuando los ensayos incluyen grupos sin eventos. La significación estadística en un análisis combinado de eventos raros no resuelve la magnitud —ni siquiera la estabilidad— de un efecto clínico.

Los ensayos individuales de GLP-1 fueron inconsistentes. En REWIND, dulaglutida 1,5 mg produjo 10 eventos de convulsiones frente a 9 con placebo entre 9.901 participantes. En AMPLITUDE-O, efpeglenatida tuvo 4 eventos frente a 2 con placebo entre 4.076 participantes. ELIXA, que estudió lixisenatida en 6.068 participantes, registró 0 frente a 1 evento. Estos recuentos son demasiado pequeños para determinar si algún agente individual ayuda, perjudica o no hace ninguna de las dos cosas.

El análisis de epilepsia exclusivamente ofrece otra advertencia. En los ensayos de GLP-1, contó 15 eventos de epilepsia en los grupos de tratamiento y 17 en los grupos placebo; la diferencia no fue estadísticamente significativa. Por tanto, el desenlace combinado puede reflejar menos convulsiones agudas en lugar de menos epileptogénesis, o simplemente puede carecer de suficientes eventos para responder a la cuestión de la epilepsia.

Los agonistas del receptor de GLP-1 tienen una señal de riesgo de convulsiones que merece estudiarse. Aún no cuentan con evidencia lo bastante sólida como para justificar su prescripción para la prevención de convulsiones.

Qué significa esto en la práctica

Ningún agonista del receptor de GLP-1 está indicado para la epilepsia o la profilaxis de convulsiones. Las personas con diabetes tipo 2 pueden tener motivos metabólicos, cardiovasculares o de control del peso sólidos para usar estos medicamentos con un profesional clínico. El posible beneficio respecto a las convulsiones debe seguir siendo una consideración secundaria y de baja confianza, no el motivo para iniciar uno.

Los hallazgos tampoco se aplican automáticamente a personas más jóvenes, personas sin diabetes ni personas que usan semaglutida o fármacos relacionados únicamente para la obesidad. Los ensayos aleatorizados incluyeron a personas con diabetes tipo 2 y un riesgo cardiovascular o renal considerable, una población con una mayor carga vascular y una combinación diferente de causas de epilepsia.

El siguiente estudio útil definiría y adjudicaría prospectivamente las convulsiones, compararía los fármacos GLP-1 con tratamientos activos que logren un control glucémico similar y separaría los eventos mediados por accidente cerebrovascular de los que ocurren sin una lesión vascular previa. Hasta entonces, la conclusión honesta es modesta: la señal es biológicamente coherente y cuenta con un eco independiente en datos del mundo real, pero sigue generando hipótesis.