Seguridad cardíaca de la TRT: TRAVERSE tranquiliza, persiste el riesgo de coágulos

La terapia de reemplazo de testosterona no aumentó el riesgo combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el mayor ensayo diseñado para responder a esa pregunta. Pero el mismo ensayo reveló un panorama de seguridad más complicado: la testosterona modificó los patrones de las células sanguíneas, y esos cambios se asociaron con tromboembolismo venoso.

Esto no convierte la TRT en un desastre cardiovascular ni hace que un hemograma normal sea una bola de cristal. Sí significa que un resultado promedio tranquilizador no debería borrar el riesgo individual de coágulos, especialmente cuando aumentan el hematocrito, los neutrófilos o los monocitos durante el tratamiento.

TRAVERSE superó su prueba cardiovascular primaria

El ensayo TRAVERSE asignó aleatoriamente a 5.246 hombres hipogonadales de 45 a 80 años con enfermedad cardiovascular preexistente o alto riesgo cardiovascular a gel transdérmico de testosterona o placebo. El objetivo del tratamiento fue una concentración sérica de testosterona de 350 a 750 ng/dL. Los participantes fueron seguidos durante una media de 33,0 ± 12,1 meses.

El criterio de valoración primario fueron los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE): muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. Los MACE ocurrieron en 182 hombres que recibían testosterona (7,0%) y en 190 que recibían placebo (7,3%). La razón de riesgos fue de 0,96 (IC del 95%, 0,78 a 1,17), y el ensayo cumplió su criterio preespecificado de no inferioridad (P<0,001).

En términos prácticos, este resultado va en contra de un gran aumento del riesgo de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular debido a la testosterona transdérmica en dosis de reemplazo en hombres similares a la población del ensayo. No demuestra que la testosterona prevenga eventos cardiovasculares; el intervalo de confianza incluye tanto un daño modesto como un beneficio modesto. Su hallazgo es más acotado y útil: la testosterona no fue peor que el placebo para el criterio de valoración primario de MACE del ensayo.

TRAVERSE también informó incidencias más altas de embolia pulmonar, fibrilación auricular y lesión renal aguda en el grupo de testosterona. El resumen publicado no proporciona los recuentos de eventos, las razones de riesgos ni los intervalos de confianza necesarios para cuantificar con precisión la diferencia en embolia pulmonar. Esta falta de precisión importa porque la embolia pulmonar es un desenlace para el paciente, no una curiosidad de laboratorio.

El análisis de células sanguíneas añade una salvedad sobre el riesgo de coágulos

Un análisis preespecificado de 5.204 participantes de TRAVERSE examinó si los cambios relacionados con la testosterona en las células sanguíneas circulantes se asociaban con eventos tromboembólicos. En el análisis de leucocitos de TRAVERSE de 2025, los participantes recibieron gel de testosterona o placebo durante una media de 21,7 ± 14,1 meses.

En comparación con el placebo, la testosterona aumentó significativamente los recuentos de neutrófilos y monocitos y redujo significativamente los recuentos de linfocitos y plaquetas. La dirección de estos cambios queda establecida por la comparación aleatorizada. El análisis no proporcionó la magnitud absoluta de los cambios en los recuentos celulares ni su cronología en los resultados disponibles, por lo que no puede indicar a los clínicos exactamente cuándo alcanza su máximo un recuento ni especificar un calendario de hemogramas basado en la evidencia.

Las asociaciones con los eventos merecen atención, pero requieren un lenguaje cuidadoso. Por cada aumento de 1 desviación estándar en los neutrófilos inducidos por la testosterona, las probabilidades de tromboembolismo venoso aumentaron un 32% (razón de probabilidades 1,32; IC del 95%, 1,01 a 1,73). Para el mismo aumento en los monocitos, las probabilidades de TEV aumentaron un 39% (razón de probabilidades 1,39; IC del 95%, 1,08 a 1,79). Ambas estimaciones siguieron siendo estadísticamente significativas tras el ajuste por la asignación de tratamiento.

Los recuentos absolutos de neutrófilos y monocitos durante el tratamiento también predijeron MACE: las razones de probabilidades fueron 1,25 (IC del 95%, 1,12 a 1,40) y 1,18 (IC del 95%, 1,06 a 1,31), respectivamente. Los recuentos basales mostraron asociaciones comparables con los MACE. Se trata de asociaciones dentro de los datos del ensayo, no de pruebas de que los neutrófilos o monocitos adicionales causaran un coágulo o un evento cardíaco. Un análisis formal de mediación no ha cuantificado qué proporción, si alguna, de la diferencia en embolia pulmonar fue explicada por los cambios en los leucocitos.

La biología es plausible: los neutrófilos y monocitos pueden participar en la coagulación y la inflamación. Sin embargo, ningún estudio en humanos descrito aquí muestra directamente que la testosterona en dosis de reemplazo desencadene trampas extracelulares de neutrófilos o actividad del factor tisular de los monocitos. La plausibilidad es una razón para investigar, no un sustituto de la medición.

El hematocrito es una vía independiente que vale la pena vigilar

La testosterona también puede aumentar la masa de glóbulos rojos. En un estudio de cohorte retrospectivo, Ory y sus colegas encontraron que los hombres que desarrollaron policitemia secundaria mientras recibían testosterona —definida como un hematocrito superior al 52%— presentaron mayores riesgos de MACE y TEV durante el primer año de tratamiento.

Este estudio no puede establecer que el hematocrito elevado causara esos eventos. A diferencia de TRAVERSE, no fue aleatorizado, y los pacientes que desarrollan policitemia pueden diferir de quienes no la desarrollan de formas que afectan el riesgo. Aun así, identifica un marcador de riesgo clínicamente medible con una justificación biológicamente distinta: un hematocrito más alto puede aumentar la viscosidad sanguínea. Un hematocrito en aumento y un aumento de neutrófilos o monocitos podrían coexistir, pero los estudios no cuantifican su efecto combinado.

Esta distinción también ayuda a explicar por qué las afirmaciones generales sobre la "TRT y los coágulos" suelen fallar. El riesgo puede concentrarse en personas que desarrollan cambios específicos relacionados con el tratamiento, en lugar de aparecer de manera uniforme en todos los usuarios.

Por qué la evidencia más amplia no ofrece una respuesta simple de sí o no

Los metaanálisis de ensayos aleatorizados no han mostrado una asociación universal consistente entre la terapia con testosterona y el TEV, como señala el artículo de Ory. Este resultado nulo a nivel poblacional concuerda con el resultado primario tranquilizador de MACE en TRAVERSE. También puede coexistir con el riesgo en subgrupos: los ensayos pueden carecer de suficientes eventos de coágulos, seguir a los participantes durante períodos limitados o promediar pacientes con susceptibilidades basales muy diferentes.

El hallazgo sobre las plaquetas añade otra incertidumbre. La testosterona redujo las plaquetas en el análisis de células sanguíneas de TRAVERSE, un cambio que teóricamente podría reducir la hemostasia primaria. La evidencia disponible no concilia cuantitativamente ese efecto con los hallazgos sobre neutrófilos y monocitos. La mayor incidencia de embolia pulmonar en el grupo de testosterona muestra por qué no se debe asumir que la disminución de plaquetas resuelve la cuestión del balance neto de coagulación.

La evidencia sobre las hormonas endógenas apunta en una dirección diferente. Un estudio de aleatorización mendeliana de 2023 de Wang et al. revisó cohortes prospectivas de 3.051 a 4.673 hombres seguidos durante 17 a 21 años que no encontraron una asociación consistente entre la testosterona endógena y el TEV. Esto no establece la seguridad de todas las prescripciones de testosterona. Respalda una inferencia más limitada: los riesgos observados con el tratamiento exógeno pueden depender de la dosis, la vía de administración, los cambios sanguíneos relacionados con el tratamiento y la salud subyacente del paciente, en lugar de depender solo de la concentración de testosterona.

Quiénes fueron estudiados y quiénes no

TRAVERSE incluyó a hombres cis hipogonadales de mayor edad con riesgo cardiovascular establecido o elevado; el IMC promedio fue de aproximadamente 35 kg/m². Es una población importante, pero no representa a todas las personas que usan testosterona. La obesidad por sí misma puede aumentar los recuentos de neutrófilos y monocitos mediante inflamación crónica de bajo grado, lo que puede afectar cuánto se aplican los hallazgos sobre leucocitos a hombres más delgados o metabólicamente más sanos.

El ensayo también excluyó a hombres con TEV previo y trombofilia, incluidos los portadores del factor V Leiden. Estas exclusiones protegen a los participantes del ensayo, pero dejan una importante brecha de evidencia para las personas con mayor probabilidad de preguntar si la testosterona podría amplificar una tendencia preexistente a la coagulación.

Una cohorte del mundo real de 2025 de Bonnet et al. examinó los resultados de la terapia con testosterona —incluidos fibrilación auricular, TEV, eventos cardiovasculares y mortalidad— en hombres cis hipogonadales y hombres trans. La inclusión de hombres trans amplía la base de evidencia más allá de TRAVERSE. No hace que las estimaciones de TRAVERSE sean transferibles sin ajuste: los hombres trans suelen comenzar el tratamiento a edades más tempranas, tienen perfiles cardiovasculares basales distintos y pueden recibir patrones de dosificación diferentes.

Los beneficios también deben formar parte de la decisión

El monitoreo de seguridad solo tiene sentido en el contexto de por qué alguien considera la terapia. En un ECA de 83 hombres de 65 años o más con obesidad, fragilidad y testosterona baja, la testosterona añadida al tratamiento intensivo del estilo de vida mejoró los resultados de función física más que el tratamiento del estilo de vida solo durante seis meses. Ese resultado respalda un posible beneficio funcional en una población seleccionada; no establece un beneficio cardiovascular.

Las guías clínicas siguen distinguiendo el hipogonadismo clásico causado por una enfermedad identificable de los descensos de testosterona relacionados con la edad, en los que la decisión entre beneficios y riesgos sigue siendo menos clara. La revisión clínica de 2023 de Grossmann et al. recomienda una evaluación individualizada en lugar de tratar un valor bajo de laboratorio como una prescripción automática.

Qué debería incluir una conversación prudente sobre la TRT

Para un paciente que considera la TRT, la respuesta razonable a estos hallazgos es el monitoreo y el contexto, no el pánico. Un hemograma basal con diferencial puede identificar recuentos elevados de neutrófilos o monocitos antes del tratamiento. Un hemograma repetido con diferencial puede detectar cambios relacionados con el tratamiento, aunque el análisis publicado de leucocitos no establece un intervalo óptimo. El hematocrito también justifica monitoreo, porque los valores superiores al 52% identificaron un grupo de mayor riesgo en la cohorte de Ory.

El TEV previo, la trombofilia conocida, la obesidad y los recuentos basales elevados de células de la inmunidad innata merecen atención clínica particular. TRAVERSE no puede proporcionar una estimación directa del riesgo para pacientes con TEV previo o trombofilia hereditaria porque los excluyó. Los síntomas compatibles con TEV o embolia pulmonar requieren una evaluación médica rápida, en lugar de un debate sobre si un valor de laboratorio "se ve un poco alterado".

TRAVERSE ofrece una tranquilidad significativa sobre los eventos cardiovasculares mayores en hombres hipogonadales de alto riesgo que usan gel de testosterona. Sus hallazgos sobre leucocitos y la evidencia independiente sobre policitemia respaldan una evaluación individualizada del riesgo de coágulos y el monitoreo de los recuentos sanguíneos durante el tratamiento.

La conclusión honesta es condicional. El reemplazo de testosterona superó su principal prueba de seguridad cardiovascular en la población estudiada. También produjo cambios en las células sanguíneas asociados con TEV y MACE, mientras que la embolia pulmonar ocurrió con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento. Estos hallazgos no demuestran una única vía causal, pero hacen que "la TRT es segura para todos" sea una afirmación que la evidencia no respalda.