Depresión menopáusica: qué dicen 70 ensayos sobre el tratamiento

Para las mujeres en perimenopausia con un trastorno depresivo diagnosticado, el tratamiento mejor clasificado en un gran metaanálisis en red fue la fluoxetina combinada con terapia hormonal oral, no la fluoxetina sola ni la terapia hormonal sola. La estimación fue grande: diferencia de medias estandarizada (DME) −1,59 frente a placebo, con un intervalo de confianza del 95% de −2,69 a −0,50. Pero el resultado tiene límites estrictos. Se aplicó a un subgrupo específico, y el mismo análisis no encontró ningún tratamiento farmacológico u hormonal que superara al placebo en mujeres con más de un año desde su última menstruación.

Esa distinción importa más que una clasificación llamativa de tratamientos. Los síntomas menopáusicos, la depresión clínica durante la perimenopausia y la depresión que comienza después de la menopausia son problemas que se solapan, no son intercambiables.

La clasificación de tratamientos incluía una advertencia específica para cada etapa

El metaanálisis en red de Tseng et al. de 2023 agrupó 70 ensayos controlados aleatorizados con 18.530 mujeres, con una edad media de 62,5 años. A diferencia de un metaanálisis estándar, que compara un tratamiento con un comparador cada vez, un metaanálisis en red utiliza comparaciones directas e indirectas de ensayos para situar varios tratamientos en una escala común. En este caso, la red incluyó antidepresivos, terapias hormonales y esquemas combinados para síntomas depresivos en mujeres peri- y posmenopáusicas.

Entre las mujeres perimenopáusicas con un diagnóstico clínico confirmado de depresión, la fluoxetina más terapia hormonal oral ocupó el primer lugar y superó al placebo (DME −1,59; IC del 95%: −2,69 a −0,50). Como el intervalo de confianza se mantuvo por debajo de cero, esta comparación fue estadísticamente significativa. Una DME de ese tamaño normalmente se consideraría grande, pero el intervalo es inusualmente amplio. El efecto real podría estar más cerca de −0,50 que de −1,59, y la amplitud indica incertidumbre derivada de las diferencias entre los ensayos subyacentes.

El análisis no justifica decirle a toda mujer con bajo estado de ánimo durante la mediana edad que añada hormonas a un ISRS. Las mujeres sin un diagnóstico formal de depresión no mostraron superioridad de ningún tratamiento frente a placebo. Tampoco las mujeres clasificadas como posmenopáusicas, definidas como aquellas con más de un año de amenorrea. Estos resultados nulos no son notas al pie; definen a quiénes describe y a quiénes no describe el resultado.

El estudio tampoco resuelve si el estrógeno transdérmico igualaría a la terapia hormonal oral, qué progestágeno es el mejor, cuánto tiempo debería continuar el tratamiento o cuál es el perfil de seguridad de la combinación específica de fluoxetina más hormonas. Estas decisiones requieren una conversación individual sobre síntomas, antecedentes de depresión, estado uterino, riesgo de coagulación y cardiovascular, riesgo de cáncer de mama y otros medicamentos.

Por qué el estrógeno podría modificar la respuesta a un antidepresivo

La biología propuesta es plausible, aunque no demuestra que este mecanismo haya causado el resultado de los ensayos. El estradiol influye en la síntesis de serotonina, la actividad del transportador de serotonina y la densidad de receptores 5-HT2A, según una revisión de 2025 sobre esteroides sexuales y serotonina. Durante la perimenopausia, los niveles de estrógeno pueden fluctuar bruscamente en lugar de simplemente disminuir en una línea uniforme. Esa inestabilidad puede afectar la regulación del estado de ánimo en las personas susceptibles a ella.

Esto ofrece una explicación razonable de por qué un antidepresivo serotoninérgico y la terapia hormonal podrían funcionar mejor juntos durante la transición. Sigue siendo una explicación, no una autorización para considerar los diagramas de mecanismos como prueba clínica. La revisión sobre serotonina es una revisión narrativa, no una prueba aleatorizada de potenciación con estrógeno.

Las revisiones actuales también describen un cambio hacia la consideración de la terapia hormonal para los síntomas psicológicos perimenopáusicos. Langhe et al. y Crockett et al. analizan las guías NICE, que sitúan la THS como una opción de primera línea para las alteraciones del estado de ánimo perimenopáusicas. El contexto de las guías puede ayudar a enmarcar una conversación clínica, pero no elimina la incertidumbre sobre la formulación, la duración y la seguridad de la combinación.

Después de la menopausia, la clasificación deja de ser una prescripción

Sería tentador convertir el metaanálisis en red en una regla simple: la depresión alrededor de la menopausia necesita hormonas, y la depresión después de la menopausia no. Los datos son más limitados que eso. En el subgrupo posmenopáusico, ninguna de las intervenciones farmacológicas u hormonales de este análisis superó al placebo. Es un resultado nulo dentro de esta base de evidencia, no una prueba de que todos los episodios depresivos posmenopáusicos sean biológicamente idénticos o intratables.

Varios motivos exigen cautela. Los ensayos agrupados tuvieron una edad media de las participantes de 62,5 años, por lo que el grupo perimenopáusico pudo haber constituido solo una fracción de la muestra total. La estimación de la combinación mejor clasificada tuvo un intervalo de confianza amplio. La información publicada disponible aquí no proporciona la jerarquía completa de tratamientos, las comparaciones individuales de cada ISRS o esquema hormonal, ni los resultados de seguridad a nivel de ensayo. Una clasificación es útil; no es un plan de tratamiento al que se le hayan quitado las etiquetas.

El ejercicio tiene mejores argumentos para el sueño que para el tratamiento comparativo directo de la depresión

Los problemas de sueño suelen amplificar los síntomas del estado de ánimo, y el ejercicio ofrece una opción no farmacológica con evidencia comparativa específica para la menopausia. El metaanálisis en red de Zhou et al. de 2025 evaluó 31 ensayos aleatorizados y clasificó cinco enfoques de ejercicio para la calidad del sueño en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas: ejercicio aeróbico, entrenamiento de resistencia, yoga, ejercicio combinado y prácticas mente-cuerpo.

El análisis informó mayores mejoras en la calidad del sueño entre mujeres de 55 años o menos (DME −2,00; IC del 95%: −2,70 a −1,31), mujeres con trastornos del sueño (DME −2,29; IC del 95%: −2,79 a −1,78) y participantes de Asia (DME −2,50; IC del 95%: −3,62 a −1,38). También asignó calificaciones de certeza diferentes entre las modalidades, incluida certeza baja para los ejercicios de flexibilidad y aeróbicos, y certeza moderada para el ejercicio combinado. Los resultados disponibles no proporcionan una única modalidad ganadora global ni su tamaño del efecto, por lo que afirmarlo sería una respuesta ordenada sin evidencia que la respalde.

Para el estado de ánimo, una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos aleatorizados de 2025 halló que el ejercicio aeróbico mejoró los resultados de depresión y ansiedad en mujeres posmenopáusicas. También evaluó medidas cardiovasculares. Un metaanálisis independiente de ensayos aleatorizados de 2024 halló que el entrenamiento aeróbico mejoró los factores de riesgo cardiometabólico en mujeres posmenopáusicas. Por tanto, el ejercicio tiene atractivo práctico cuando el sueño, el estado de ánimo, la función física y la salud cardiometabólica requieren atención. Aun así, estas revisiones no compararon directamente el ejercicio aeróbico con la terapia de fluoxetina más hormonas para la depresión clínica perimenopáusica. Responden a una pregunta diferente.

Los probióticos son una hipótesis complementaria, no un tratamiento para la menopausia

La relación entre intestino y cerebro cuenta con suficiente evidencia de ensayos en humanos como para resultar interesante y con demasiada poca evidencia específica sobre menopausia como para promoverse como sustituto de la atención establecida. El metaanálisis de Cheng et al. de 2025 incluyó 12 ensayos aleatorizados con 1.258 pacientes y halló que los probióticos mixtos que contenían Lactobacillus reuteri mejoraron los síntomas depresivos frente al control (DME −0,44; IC del 95%: −0,72 a −0,16). La aceptabilidad no difirió significativamente entre los grupos (razón de momios 1,04; IC del 95%: 0,75 a 1,45).

La evidencia más amplia apunta en la misma dirección. El metaanálisis de Pan et al. de 2025 sobre tratamientos dirigidos al microbioma para la depresión informó una DME de −0,26 (IC del 95%: −0,32 a −0,19; I² = 54%) entre los ensayos elegibles, con una seguridad aceptable. Es un efecto combinado modesto con heterogeneidad moderada, no un sustituto de la evaluación y el tratamiento de la depresión mayor.

Ninguno de los análisis establece eficacia específicamente en mujeres perimenopáusicas o posmenopáusicas. La menopausia modifica tanto la señalización hormonal como el microbioma intestinal, por lo que un resultado en una población general de adultos con depresión podría no trasladarse de forma directa. Un probiótico puede ser un complemento razonable aprobado por un profesional clínico para algunas personas; no es reemplazo hormonal basado en evidencia dentro de una cápsula.

Lo que la evidencia respalda actualmente

• Para las mujeres perimenopáusicas con depresión diagnosticada, consulta a un profesional clínico cualificado si la terapia hormonal debe formar parte de la conversación sobre el tratamiento, especialmente si ya se está considerando un ISRS.
• No extrapoles el resultado de fluoxetina más THS oral a síntomas inespecíficos del estado de ánimo, al autotratamiento ni a la depresión que surge después de la menopausia. El análisis principal no mostró superioridad en esos grupos.
• Usa el ejercicio como una herramienta no hormonal creíble para el sueño y la salud general, con evidencia de que el ejercicio aeróbico también puede mejorar los resultados de depresión y ansiedad en mujeres posmenopáusicas.
• Considera los probióticos como un complemento emergente con evidencia en depresión general, no como una terapia para la depresión menopáusica.

El hallazgo más útil no es que una combinación encabezara una clasificación. Es que los efectos del tratamiento parecieron depender de la etapa reproductiva y de un diagnóstico confirmado de depresión.

Eso hace que la siguiente pregunta clínica sea más específica que «¿Qué antidepresivo?». Es: ¿qué se está tratando exactamente y en qué punto de la transición menopáusica se encuentra la persona? La evidencia disponible ofrece una respuesta significativa para un grupo definido. Fuera de ese grupo, la certeza disminuye rápidamente.