Ejercicio y cáncer de mama ER-positivo: qué muestran los datos de SLP

El ejercicio puede ser importante después de un diagnóstico de cáncer de mama con RE positivo, no solo antes. En una cohorte prospectiva de 2024 de mujeres con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y HER2 negativo, las participantes que alcanzaban un umbral estándar de actividad física tuvieron una supervivencia libre de progresión aproximadamente un 16% mayor y menos acontecimientos adversos del tratamiento mientras recibían everolimus más exemestano. Se trata de una asociación clínicamente interesante. Aún no demuestra que el ejercicio haya causado ninguno de los dos resultados.

La distinción importa. Las pacientes con cáncer que pueden mantenerse activas pueden iniciar el tratamiento con mejor salud, tener menos comorbilidades o diferir en aspectos que un cuestionario no puede captar. Aun así, el hallazgo encaja con una evidencia más amplia sobre el pronóstico del cáncer de mama, las hormonas posmenopáusicas, la grasa corporal y la actividad física. El ejercicio tiene un lugar en la atención oncológica; no debe ocupar el lugar de la atención oncológica.

Una señal de supervivencia libre de progresión en enfermedad avanzada con RE positivo

Un estudio prospectivo de cohorte BRAWO de 2024 siguió a 1,440 pacientes posmenopáusicas tratadas en 341 centros oncológicos alemanes entre 2012 y 2017. Todas tenían cáncer de mama avanzado con RH positivo y HER2 negativo y recibían everolimus más exemestano como tratamiento de segunda línea. Las participantes informaron de su actividad durante el tiempo libre mediante el cuestionario validado Godin Leisure-Time Exercise Questionnaire.

Los investigadores clasificaron a 332 pacientes (23%) como activas mediante un umbral de puntuación de ocio de 24 o más, que corresponde al objetivo de la Organización Mundial de la Salud de al menos 150 minutos semanales de actividad de intensidad moderada. Las otras 1,108 pacientes no alcanzaron ese umbral. El grupo activo tuvo una supervivencia libre de progresión aproximadamente un 16% mayor e informó de menos acontecimientos adversos del tratamiento.

La supervivencia libre de progresión mide el tiempo hasta que el cáncer progresa o la paciente muere; no es el mismo desenlace que la supervivencia global. La cohorte tampoco establece una ganancia absoluta en meses, una curva precisa de dosis-respuesta del ejercicio ni un efecto causal. Solo el 23% de las participantes alcanzó el umbral de actividad, lo que limita las comparaciones más detalladas entre los niveles de actividad.

El hallazgo sobre los acontecimientos adversos merece atención porque la tolerabilidad del tratamiento puede determinar si las pacientes pueden continuar con la terapia. Pero presenta la misma limitación que el resultado de SLP: fue una comparación observacional de actividad autoinformada, no una asignación aleatoria a un programa de ejercicio.

Para una paciente que recibe terapia dirigida al sistema endocrino, la conclusión razonable es práctica: la actividad puede ser un complemento útil del tratamiento, pero no puede sustituirlo.

Por qué la señal encaja con el resto de la evidencia

El resultado de BRAWO no está aislado. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2022 sobre actividad recreativa posterior al diagnóstico concluyó que la actividad física después del diagnóstico de cáncer de mama se asoció con un mejor pronóstico general. Esa literatura más amplia abarca poblaciones con cáncer de mama, en lugar del contexto específico de enfermedad avanzada, posmenopausia y tratamiento de segunda línea de BRAWO. Respalda la dirección de la asociación; no confirma el mismo efecto sobre la SLP en todos los subtipos o contextos terapéuticos.

Los estudios de prevención apuntan a un patrón especialmente relevante en la enfermedad posmenopáusica sensible a hormonas. Un análisis de 2024 de los Nurses' Health Studies incluyó a 187,278 mujeres, 12,785 casos incidentes de cáncer de mama y hasta 30 años de seguimiento. La actividad recreativa se evaluó en horas-MET por semana, utilizando menos de 3 horas-MET por semana como categoría de referencia. Una mayor actividad se asoció de forma inversa con la incidencia de cáncer de mama posmenopáusico RE positivo/RP positivo.

Esa asociación fue más débil y menos consistente para la enfermedad premenopáusica y los tumores RE negativo/RP negativo. El ejercicio tiene amplios beneficios para la salud en muchos contextos, pero la evidencia no justifica tratar todos los subtipos de cáncer de mama como biológicamente intercambiables. Una revisión paraguas de 2024 también identificó la actividad física como un factor modificable respaldado de forma consistente para el riesgo de cáncer de mama en diversos metaanálisis.

La vía del estrógeno posmenopáusico es plausible, pero no está plenamente demostrada

Después de la menopausia, el tejido adiposo se convierte en el principal lugar donde la aromatasa transforma andrógenos en estrógenos. Esto hace que la composición corporal sea relevante para la biología del cáncer de mama con RE positivo. Una revisión sobre el cáncer de mama con RE positivo en mujeres posmenopáusicas describe cómo el exceso de tejido adiposo puede elevar los niveles de estrógeno y testosterona, reducir la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y aumentar el estrógeno biodisponible que puede activar REα. REα impulsa aproximadamente el 75% de los cánceres de mama.

Puede haber una segunda vía. El tejido adiposo libera leptina, TNF-α, IL-6 e IL-1β. La revisión describe evidencia de que estas señales inflamatorias pueden activar REα mediante fosforilación en la serina 305 a través de IKKβ, incluso sin unión del estrógeno, lo que podría contribuir a la resistencia endocrina. Por tanto, reducir la masa grasa y la señalización inflamatoria podría afectar a los tumores con RE positivo a través de más de una vía.

Este modelo cuenta con respaldo humano a nivel hormonal. En un ensayo aleatorizado de 2022, supervivientes posmenopáusicas de cáncer de mama fueron asignadas a ejercicio solo, dieta sola, ejercicio más dieta o condiciones de control. El ensayo evaluó cambios en las hormonas esteroideas sexuales, no la progresión del cáncer ni la supervivencia. El ejercicio modificó los estrógenos, la testosterona y la SHBG en la dirección esperada, de forma coherente con la hipótesis del tejido adiposo y la aromatasa.

Sin embargo, la dieta sola produjo cambios hormonales en la misma dirección. Un ensayo aleatorizado independiente de suplementación con simbióticos más una dieta para perder peso también mejoró las medidas de IGF-1 y de hormonas sexuales en supervivientes posmenopáusicas con cáncer de mama y sobrepeso u obesidad. Ese resultado complica cualquier afirmación de que el efecto hormonal pertenezca exclusivamente al ejercicio. La pérdida de grasa y el cambio metabólico pueden explicar parte del beneficio; la evidencia actual sobre desenlaces de la enfermedad no puede separar esa contribución de los efectos específicos del ejercicio.

La actividad física también puede importar más allá del peso. Un análisis observacional de la Women's Health Initiative vinculó estar sentada durante períodos prolongados y una baja actividad con mayores concentraciones circulantes de estrógenos y andrógenos en mujeres posmenopáusicas, independientemente del peso corporal. Esto respalda la idea de que el movimiento y el tiempo sedentario se relacionan con las hormonas, pero sigue siendo evidencia observacional. Los hallazgos en animales de que el entrenamiento puede alterar la proporción REβ/REα están aún más lejos de una prescripción clínica; no hay confirmación en humanos que reciben terapia endocrina.

Lo que la evidencia puede y no puede prescribir

Ningún ensayo aleatorizado completado ha evaluado el ejercicio estructurado con la supervivencia libre de progresión o la supervivencia global como desenlace principal en el cáncer de mama avanzado con RE positivo. Una revisión sistemática y metaanálisis en red de 2024 concluyó que las intervenciones sobre el estilo de vida pueden reducir el riesgo de recurrencia en supervivientes de cáncer de mama, pero persiste la incertidumbre sobre el mejor tipo de intervención y la magnitud de cualquier efecto sobre los desenlaces de la enfermedad porque la evidencia aleatorizada de alta calidad es limitada.

Las participantes activas de BRAWO pueden haber tenido un mejor estado funcional inicial, menos enfermedades o antecedentes de tratamiento previo más favorables. La actividad autoinformada también introduce error de medición. El estudio se aplica de forma más directa a pacientes posmenopáusicas con enfermedad avanzada RH positiva y HER2 negativa que reciben everolimus más exemestano como tratamiento de segunda línea. No establece el mismo beneficio en SLP para la enfermedad en estadio temprano, la terapia endocrina de primera línea, otros antecedentes terapéuticos o mujeres premenopáusicas.

El veredicto práctico

Para las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con RE positivo, aspirar a al menos 150 minutos semanales de actividad moderada es un objetivo clínico sensato cuando su equipo de oncología lo considera seguro. El objetivo coincide con el umbral de actividad asociado con una mejor SLP y menos acontecimientos adversos en BRAWO, mientras que una evidencia observacional y mecanística más amplia hace que la asociación sea biológicamente creíble.

Las pacientes deben individualizar el plan en función de la fatiga, la salud ósea, la neuropatía, las metástasis, la cirugía y los efectos del tratamiento. Un programa de caminata, ciclismo, entrenamiento de resistencia o ejercicio oncológico supervisado pueden ser opciones viables; la evidencia actual no puede señalar un régimen superior para la enfermedad avanzada con RE positivo. La afirmación útil es más limitada y sólida: el ejercicio es una herramienta complementaria plausible con asociaciones medibles en esta población, mientras que la terapia dirigida al sistema endocrino sigue siendo el tratamiento que realiza la labor indispensable.